El baclofeno, la tizanidina y la toxina botulínica A, agentes utilizados para tratar trastornos del tono muscular, se han estudiado como posibles tratamientos preventivos para la migraña, la cefalea tensional y otros trastornos relacionados. El trabajo más extenso se ha completado con la toxina botulínica A. Sin embargo, todavía hay una escasez de ensayos clínicos bien controlados con este agente, y en general ha habido resultados contradictorios y a menudo equívocos: los estudios de su uso en la cefalea migrañosa han sugerido eficacia, mientras que los de la cefalea tensional no han mostrado evidencia significativa de eficacia. Hubo pocos efectos adversos significativos asociados con el uso de toxina botulínica en estos ensayos. El mecanismo por el cual la toxina botulínica A puede actuar para prevenir el dolor de cabeza no está claro. Aunque los cambios en el tono muscular pueden desempeñar un papel en el efecto del fármaco, los mecanismos centrales, como los efectos sobre los neuropéptidos implicados en la patogénesis de la migraña, también pueden ser relevantes. Se está trabajando en ensayos clínicos adicionales para ayudar a determinar los horarios de administración óptimos y la elección de lugares de inyección con toxina botulínica A para trastornos específicos de la cefalea. Se han realizado estudios limitados sobre el uso de baclofeno, un agente que actúa centralmente a través de los receptores GABA(A), en la migraña y la cefalea en racimos, con solo dos ensayos abiertos realizados hasta la fecha. Ambos estudios apoyan el uso de baclofeno en el tratamiento preventivo del dolor de cabeza.La tizanidina, que puede tener un mecanismo periférico y central en el locus ceruleus en la cefalea por migraña, se ha estudiado en varios ensayos clínicos. Aunque el principal mecanismo de acción de este agente es, como la clonidina, un agonista de los receptores adrenérgicos alfa, tiene poco efecto antihipertensivo. Los ensayos abiertos de tizanidina han demostrado que es útil en el dolor de cabeza crónico. Un ensayo bien controlado, realizado como seguimiento de un ensayo abierto en el tratamiento preventivo de la cefalea diaria crónica, informó que la tizanidina tenía un beneficio estadísticamente significativo sobre el placebo. También es de interés su uso junto con un AINE de acción prolongada para ayudar en el tratamiento del dolor de cabeza de rebote que acompaña la interrupción del uso excesivo de terapias para la migraña aguda. En conclusión, aunque limitados, los estudios sugieren la eficacia de la toxina botulínica A, el baclofeno y la tizanidina en los trastornos de cefalea primaria.