Efectos adversos de los Opioides

Efectos secundarios comunes

El uso de opioides, tanto a corto como a largo plazo, se asocia con una alta tasa de efectos adversos múltiples. El RR agrupado se estima en 1,55 (IC del 95%: 1,41–1,70) para cualquier acontecimiento adverso y en 4,05 (IC del 95%: 3,06-5,38) para los abandonos debidos a acontecimientos adversos. Los efectos adversos se producen en todos los rangos de dosis, aunque la frecuencia aumenta con el uso diario de opioides (en comparación con el uso intermitente), dosis más altas, terapia a largo plazo, polifarmacia y disminución de la función renal o hepática. Los efectos adversos se citan a menudo como razones para interrumpir el tratamiento en los ensayos clínicos; el 33% de los sujetos abandonaron un ensayo abierto durante la fase de ajuste de dosis o de mantenimiento y el 60% se retiró de otro ensayo debido a efectos adversos (Tabla 1, Tabla 2 & Tabla 3). Hasta el 80% de los pacientes experimentan al menos un evento adverso, los más comunes son los efectos secundarios gastrointestinales y del SNC. En todos los estudios, un alto porcentaje de pacientes experimentaron sequedad de boca (42%), estreñimiento (20-41%), sudoración (34%), aumento de peso (29%), somnolencia (14-29%), problemas para dormir (25%), déficit de memoria (24%), pérdida de apetito (23%), náuseas (17-33%), déficit de concentración (19%), fatiga (19%), disfunción sexual (18%), mareos (12-22%), vómitos (11-15%), prurito/piel seca (10%) y retención urinaria. Si bien la tolerancia se desarrolla a la mayoría de los efectos secundarios, el estreñimiento no mejora con el tiempo y se requieren medidas profilácticas para mejorar la laxación.

Endocrinopatía Opioide – Efectos de Supresión de Hipotalamopituitaria-Suprarrenal & div – – Ejes Gonadales

En la última década, se han notificado cambios inducidos por opioides en la función endocrina, específicamente disfunción sexual e hipogonadismo, en hombres y mujeres tratados con opiáceos orales intratecales, transdérmicos u de liberación sostenida. Los opioides inhiben la liberación de hormonas liberadoras de gonadotropina (GnRH) y corticotropinas del hipotálamo y disminuyen los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y β-endorfina de la hipófisis. Las hormonas tróficas hipofisarias disminuidas suprimen la liberación de cortisol, testosterona y estrógeno. Una fuerte inhibición de la producción de andrógenos ocurre rápidamente después de la administración de opioides, y hay alguna evidencia de una disminución relacionada con la dosis de andrógenos, que afecta a la mayoría de los pacientes con opioides de liberación sostenida. El hipogonadismo hipogonadotrópico se manifiesta clínicamente en hombres como disminución de la libido, disfunción eréctil, disminución de la excitación y satisfacción sexual, fatiga, depresión, sofocos y sudores nocturnos. Las mujeres se vuelven amenorreicas o desarrollan ciclos menstruales anovulatorios y reportan una disminución de la libido poco después de iniciar el tratamiento con analgésicos opioides de acción sostenida. La suplementación hormonal con testosterona en los hombres y estrógeno y progestina en las mujeres mejora la libido. La infertilidad es una de las principales consecuencias negativas para la salud de los bajos niveles de GnRH, FSH y LH en las mujeres. Sin la liberación pulsátil de la secreción de GnRH, FSH y LH por la hipófisis anterior se detiene y hay falla del desarrollo folicular y la ovulación. Otros efectos menos apreciados pero graves de la testosterona baja son la osteoporosis, el aumento del riesgo de fracturas, la disminución de la masa muscular, el aumento de la masa grasa y la anemia. Se recomienda que los exámenes de detección de endocrinopatía por opioides sean rutinarios en pacientes con PCNC tratados con opioides para permitir la identificación y el tratamiento tempranos.

Depresión respiratoria & Muertes relacionadas con opioides

Las tasas de mortalidad por sobredosis no intencional de drogas en los Estados Unidos aumentaron un 124% entre 1999 y 2007. Los opioides fueron en gran medida responsables de esta tendencia al alza, y en 2008 representaron el 73,8% de todas las muertes por sobredosis de medicamentos recetados, superando las muertes debidas a la heroína y la cocaína combinadas. Las tasas de sobredosis de opioides en adolescentes de 15 a 19 años también aumentaron entre 2000 y 2009 y explicaron en parte la duplicación de las tasas de mortalidad de 1,7 a 3,3 por 101.000 durante este tiempo. El aumento de la intoxicación por drogas coincidió con un aumento dramático en la prescripción de opioides fuertes para tratamientos de PC en la década de 1990. Las ventas de opioides aumentaron entre 1999 y 2010 y para 2010 «se vendieron suficientes OPR para medicar a cada adulto estadounidense con 5 mg de hidrocodona cada 4 h durante 1 mes». La mayoría de las muertes relacionadas con los opioides se atribuyen al aumento del uso de hidrocodona, oxicodona y metadona. Los pacientes con parálisis cerebral que reciben terapia con opioides a largo plazo y aquellos con uso no médico son los dos grupos principales de riesgo de sobredosis de opioides. En la población con parálisis cerebral, el riesgo de muertes relacionadas con opioides aumenta en presencia de terapia con opioides de dosis altas, uso concomitante de depresores del SNC, apnea del sueño, obesidad, uso indebido de opioides recetados o abuso de sustancias. Se estima que el 20% de los pacientes con dolor reciben opioides a dosis > 100 mg/día MED (10% de un solo médico y 10% de múltiples proveedores) y representan el 80% de las muertes por sobredosis relacionadas con opioides. Al 80% restante de los pacientes se les recetan dosis más bajas de opioides (<100 mg/día MED) y representan el 20% de todas las sobredosis de medicamentos recetados. Una dosis diaria máxima prescrita de ≥100 mg MED se asocia con un cociente de riesgos instantáneos (HR) ajustado de 7,18 (IC del 95%: 4,85–10,65) y un aumento de 8,9 veces en la tasa de sobredosis (tasa de sobredosis anual del 1,8%) en comparación con <20 mg/día de opioides (tasa de sobredosis anual del 0,2%). Se ha informado de una fuerte asociación entre la dosis diaria de opioides y la mortalidad. Se observa un aumento significativo en las muertes relacionadas con los opioides incluso a dosis intermedias (50-99 mg/día MED) y la tasa de mortalidad se triplicó con una dosis diaria promedio de 200 mg o más de equivalente de morfina (OR: 2,88; IC del 95% : 1,79-4,63) en relación con dosis diarias de <20 mg de morfina, o equivalente. La depresión respiratoria, una complicación potencialmente letal de la terapia con opioides, ocurre cuando las dosis iniciales son demasiado altas, los opioides se ajustan demasiado rápido o los opioides se combinan con otros medicamentos que pueden potenciar la depresión respiratoria inducida por opioides, como las benzodiacepinas. La mayoría de las muertes ocurren por la noche, y en lugar de mejorar el sueño, los opioides de acción prolongada producen más efectos adversos durante la noche. El uso concomitante de medicamentos, especialmente sedantes nocturnos, obesidad y apnea del sueño, aumenta el riesgo. Se observa una relación dosis-dependiente entre el consumo crónico de opioides, las apneas centrales del sueño y la respiración atáxica, y esto es más frecuente con una dosis equivalente de morfina de 200 mg o superior (OR: 15,4; p = .017). Debido a un mayor riesgo de depresión respiratoria en pacientes con trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o respiratorios comórbidos, se debe iniciar el tratamiento con opioides a la dosis más baja posible y se debe monitorizar estrechamente cualquier aumento de dosis posterior.

Muertes súbitas & Toxicidad cardic inducida por opioides

La muerte súbita es un problema potencial con todos los opioides, especialmente a dosis altas y con medicamentos que prolongan el intervalo QTc, por ejemplo, la metadona. En el caso de la metadona, donde las tasas de mortalidad son desproporcionadamente superiores a las tasas de prescripción, el aumento de las muertes es en parte un reflejo de las propiedades proarrítmicas de la metadona. La metadona es un potente inhibidor del canal de iones de potasio rectificador retardado (IKr), y causa un intervalo QTc prolongado y torsades de pointes (TdP) en individuos susceptibles. El riesgo de TdP y muerte súbita aumenta a un QTc > 500 ms. La buprenorfina y la morfina de liberación prolongada también prolongan el QTc, pero tienen significativamente menos consecuencias y menos morbilidad en términos de TdP y muerte cardíaca súbita. Las recomendaciones actuales para la prescripción de metadona incluyen ECG de detección para identificar a las personas con QTc ≥450, repetir el ECG a intervalos de 1 mes y anuales o cuando la dosis supere los 100 mg/día, interrumpir o reducir la dosis de metadona si el intervalo QTc es ≥500 ms y limitar el uso de medicamentos que posean propiedades prolongadoras del QTc o retarden la eliminación de la metadona.

Uso indebido, abuso de opioides & Uso nocivo

En 1994, la OMS desarrolló un léxico para proporcionar definiciones de términos relacionados con el alcohol, el tabaco y otras drogas. Describe » abuso (drogas, alcohol, sustancias químicas, sustancias psicoactivas) es un grupo de términos de uso amplio pero de significado variable. En el DSM-IIIR, el abuso de sustancias psicoactivas se define como un patrón de consumo inadaptado indicado por continued el consumo continuado a pesar de tener conocimiento de que tiene un problema social, ocupacional, psicológico o físico persistente o recurrente que es causado o exacerbado por el uso (o por) el uso recurrente en situaciones en las que es físicamente peligroso». El término «abuso» se utiliza a veces con desaprobación para referirse a cualquier uso, en particular de drogas ilícitas. Debido a su ambigüedad, el término no se utiliza en la CIE-10; uso nocivo y uso peligroso son los términos equivalentes. En otros contextos, el abuso se ha referido a pautas de uso no médicas o no autorizadas, independientemente de las consecuencias. Así, la definición publicada en 1969 por el Comité de Expertos en Drogodependencia de la OMS era «consumo excesivo persistente o esporádico de drogas incompatible con una práctica médica aceptable o no relacionada con ella». El uso nocivo según la CIE-10 es «un patrón de uso de sustancias psicoactivas que está causando daño a la salud. El daño puede ser físico (p. ej., hepatitis después de la inyección de drogas) o mental (por ejemplo, episodios depresivos secundarios a un consumo excesivo de alcohol). El uso nocivo generalmente, pero no invariablemente, tiene consecuencias sociales adversas; sin embargo, las consecuencias sociales en sí mismas no son suficientes para justificar un diagnóstico de uso nocivo». El término sustituye a «uso no dependiente» como término diagnóstico. El uso peligroso es un patrón de uso de sustancias que aumenta el riesgo de consecuencias perjudiciales para el usuario. Algunos limitarían las consecuencias a la salud física y mental; otros también incluirían consecuencias sociales. En contraste con el uso nocivo, peligroso se refiere a patrones de uso que son de importancia para la salud pública a pesar de la ausencia de cualquier trastorno actual en el usuario individual.»El término es utilizado actualmente por la OMS, pero no es un término diagnóstico en el CIE-10. La American Society of Addiction Medicine, la American Academy of Pain Medicine y la American Pain Society definen el uso indebido de medicamentos recetados como «El uso de un medicamento (para un propósito médico) que no sea como se indica o indica, ya sea intencionado o no, y si resulta perjudicial o no» y el abuso de medicamentos recetados como «Cualquier uso de una droga ilegal y la autoadministración intencional de un medicamento para un propósito no médico, como alterar el estado de conciencia, por ejemplo, drogarse». Las tasas de abuso de opioides en pacientes con parálisis cerebral, que están en terapia con opioides a largo plazo, se han notificado de diversas maneras entre el 5 y el 26%. El trastorno por consumo de opioides en una muestra de atención primaria que recibe terapia diaria con opioides (n: 801) es cuatro veces mayor que en la población general (3,8 frente a 0,9%). El abuso de medicamentos recetados es el problema de drogas de más rápido crecimiento en los Estados Unidos. Los datos de la Encuesta Nacional sobre el Consumo de Drogas y la Salud (NSDUH, por sus siglas en inglés) de 2002-2005, mostraron que un promedio anual de 4,8% de personas (11,4 millones de personas) en los Estados Unidos, de 12 años o más, usaron un analgésico con receta médica no médico en los 12 meses anteriores. Aproximadamente 5,2 millones de personas en los EE.UU. informaron haber usado analgésicos recetados de forma no médica en el mes anterior, en comparación con 4,7 millones en 2005. Los costos medios anuales directos de atención médica para los pacientes que abusan de opioides son 8,7 veces más altos que los que no abusan de ellos. La hidrocodona, la oxicodona y la metadona son los opioides de mayor consumo. Los factores de riesgo para el abuso de medicamentos recetados incluyen antecedentes familiares de trastorno por uso de sustancias (SUD), cumplir condena en prisión, vivir en comunidades rurales pobres, edad más joven, género masculino, raza blanca, limitaciones funcionales relacionadas con el dolor, trastorno de estrés postraumático o enfermedad mental. Antecedentes de trastorno por enfermedad mental (OR: 1,46; p = 0,005) y abuso de sustancias (OR: 2,34; p < 0,001), son predictores moderados a fuertes de abuso/dependencia de opioides. Los trastornos de salud mental representan un mayor número de población «en riesgo» debido a una mayor prevalencia de salud mental d/o (45,3%) en comparación con SUD (7,6%) en CNCP. Los pacientes con parálisis cerebral a menudo engañan a los médicos sobre el uso de drogas ilícitas. Hay una fuerte asociación de cuatro comportamientos aberrantes relacionados con las drogas (ADRB, por sus siglas en inglés) con el abuso de sustancias y la adicción a los opioides (OR: 48.27; 13.63–171.04). Los cuatro ADRB son: sedarse, usar opioides por razones no dolorosas, aumentar la dosis sin autorización y sentirse intoxicado al usar opioides. El tratamiento con dosis diarias altas (> 120 mg/día MED), un mayor suministro diario de opioides recetados y el uso de medicamentos de acción corta de la lista II aumentan el riesgo de uso indebido de opioides. Ninguno de estos factores por sí solo plantea un mayor riesgo, pero cuando varios de los factores de riesgo coexisten en la misma persona, el riesgo de uso indebido de drogas aumenta significativamente. Por lo tanto, un paciente con dolor en dosis estables de opioides, en entornos controlados y sin factores genéticos o psicosociales no tiene mayor riesgo. Por otro lado, un paciente con antecedentes personales o familiares de abuso de sustancias y factores de riesgo psicosociales coexistentes tiene un mayor riesgo, especialmente si el tratamiento con opioides no está estructurado y no se supervisa cuidadosamente. El diagnóstico preciso de la adicción en pacientes con parálisis cerebral que reciben opioides es complejo. El manejo del paciente con dolor y abuso simultáneo de opioides es igualmente desafiante. Incluso en los pacientes de edad avanzada, la adicción, el abuso y la mala dirección de los opioides recetados son motivo de preocupación.

Claramente, es necesario cambiar las prácticas de prescripción para frenar la tendencia al alza de la morbilidad y mortalidad relacionadas con los opioides. Los proveedores deben considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios de la terapia con opioides en cada paciente, evitar aumentos frecuentes de la dosis y la terapia con dosis altas y suspender la terapia con opioides si el dolor y la función no mejoran a pesar de un ensayo adecuado. Todos los pacientes deben ser cuidadosamente examinados y controlados para detectar el uso indebido y el abuso antes y durante el tratamiento con opioides. Los datos de los programas de monitoreo de medicamentos recetados y las reclamaciones de seguros, cuando estén disponibles, se deben usar para identificar y abordar el mal uso y el abuso. Evidencia reciente sugiere que la educación de los proveedores y los cambios en las prácticas de prescripción están asociados con la disminución de las muertes relacionadas con los opioides. En el estado de Utah, se educó a los proveedores sobre seis prácticas seguras de prescripción de opioides: comience bajo y vaya lento, obtenga estudios del sueño para todos los pacientes con dosis moderadas o altas de cualquier opioide de acción prolongada, obtenga electrocardiogramas para aumentos de dosis de metadona a y por encima de 50 mg/día, evite los somníferos y las benzodiacepinas con opioides, evite los opioides de acción prolongada en el dolor agudo y eduque a los pacientes y a sus familias sobre los riesgos. Esta educación básica del proveedor se relacionó con una disminución de las tasas de mortalidad relacionadas con la prescripción de opioides y una mejora de los comportamientos de prescripción autoinformados por el proveedor. Se informó de una caída del 14% en el número de muertes por sobredosis involuntarias por opioides recetados en solo 1 año. En 2007, el sistema de compensación de trabajadores de Washington (WA) introdujo una dosis de advertencia de»bandera amarilla»y requirió una consulta de medicamentos para el dolor en pacientes de CNCP que recibían >120 mg/día de opioides de acción prolongada y que no demostraban una mejora sustancial en el dolor y la función. Después de la adopción de estas directrices, el número de trabajadores de Australia Occidental que solicitaron tratamiento con opioides, la dosis media diaria de opioides de acción prolongada y el porcentaje de solicitantes de pérdida de tiempo con dosis de opioides, ≥120 mg/día MED, disminuyeron por primera vez desde 1999, el año en que se liberalizaron las regulaciones sobre opioides en Australia Occidental. A una disminución sustancial de la dosis media diaria de opioides de acción prolongada de la lista II de la DEA (en un 27%), y a la proporción de trabajadores con dosis ≥120 mg/día de MED (en un 35%) le siguió una disminución del 50% en el número de muertes no intencionales relacionadas con opioides recetados (de 2009 a 2010) entre los trabajadores lesionados.