La enfermedad aterosclerótica intracraneal (DAI) es una de las principales causas de accidente cerebrovascular isquémico en los Estados Unidos y en todo el mundo.1 Los factores de riesgo para el DAI sintomático y asintomático incluyen la edad, la raza asiática y negra, la hipertensión, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, el síndrome metabólico, el estilo de vida sedentario y el tabaquismo.2 Los mecanismos de ictus en ICAD incluyen embolización de arteria a arteria, enfermedad perforadora y alteración de la perfusión distal.1 A lo largo de los años, los avances en el diagnóstico y el tratamiento de ICAD (Figura) han llevado a una reducción de las tasas de ICTUS,2 pero el riesgo de recurrencia de ICTUS sigue siendo elevado, llegando hasta el 12% en el primer año, a pesar del tratamiento médico óptimo.3,4 Por lo tanto, es imperativo mejorar las estrategias de prevención de accidentes cerebrovasculares. Esta revisión tiene como objetivo cubrir la evolución de las opciones de tratamiento pasadas, actuales y potenciales en el futuro sobre la base de ensayos y directrices importantes.

Tratamientos Médicos

Terapia Antitrombótica

el tratamiento Antitrombótico es un importante tratamiento en pacientes con ICAD. La aspirina es el antiagregante plaquetario más utilizado; sin embargo, en pacientes con DAI sintomático, la monoterapia con aspirina se asoció con una tasa relativamente alta de ictus recurrente.5 Los ensayos WASID (Enfermedad Intracraneal Sintomática de Warfarina-Aspirina) no mostraron diferencias en los accidentes cerebrovasculares recurrentes o la muerte a los 2 años entre warfarina y aspirina (Tabla) para pacientes con DAI que causa estenosis de 50 a 99%. La tasa de ictus recurrente fue similar entre los grupos de aleatorización, pero el grupo de warfarina tuvo una tasa de muerte significativamente más alta en una mediana de 2 años de seguimiento en comparación con el grupo de aspirina (9,7 versus 4,3%) y una hemorragia significativamente mayor (8,3 versus 3,2%).6 Después de WASID, la terapia antiagregante plaquetaria ha sido el tratamiento estándar para el DAI, aunque los anticoagulantes orales directos más nuevos y seguros aún no se han estudiado en pacientes con DAI.

En el ensayo SAMMPRIS (Stent and Aggressive Medical Therapy for Preventing Recurrent Ictus in Intracraneal Stenosis) se utilizó tratamiento antiagregante plaquetario doble en pacientes con DAI sintomático durante 90 días, que demostró una tasa más baja de ICTUS recurrente en pacientes con DAI con estenosis del 70% al 99% en comparación con los controles históricos.6 Si bien este efecto también se ha atribuido al control de los factores de riesgo y a las modificaciones del estilo de vida,7 hay pruebas adicionales que sugieren que el antiagregante plaquetario doble redujo el riesgo de recurrencia de accidentes cerebrovasculares. En el ensayo CHANCE (Clopidogrel Con Aspirina en Ictus Leve Agudo o Ataque Isquémico Transitorio) se estudió la terapia antitrombótica dual en pacientes con ictus leve o ataque isquémico transitorio. En un análisis secundario de 608 pacientes incluidos en CHANCE con evidencia de estenosis intracraneal en la angiografía por resonancia magnética, se observó una tendencia a un menor número de episodios con terapia antitrombótica doble frente a aspirina (cociente de riesgos instantáneos , 0,79 ).8 En este estudio, sin embargo, algunas de las lesiones vasculares pueden haber sido asintomáticas y, por lo tanto, la eficacia de la terapia antiagregante plaquetaria doble a corto plazo en aquellos con DAI sintomático no está bien establecida. Sobre la base de SAMMPRIS, las guías actuales de la American Heart Association para la prevención de accidentes cerebrovasculares secundarios especifican que, para los pacientes con accidentes cerebrovasculares recientes o ataques isquémicos transitorios (dentro de los 30 días) que se atribuyen a estenosis grave (70-99%) de una arteria intracraneal principal, la terapia antiagregante plaquetaria doble durante 90 días podría ser razonable.9

Se necesitan estudios adicionales para determinar la terapia antitrombótica óptima y la duración en pacientes con DAI. En particular, se necesitan estudios para probar el beneficio de agregar una dosis baja de anticoagulante oral directo a la terapia antiagregante plaquetaria, similar a los estudios en pacientes con aterosclerosis coronaria.10 Otra cuestión pendiente es si la sustitución de clopidogrel por ticagrelor en pacientes con resistencia a clopidogrel es beneficiosa o si otros tratamientos antiagregantes plaquetarios, como el cilostazol o el prasugrel, podrían tener efectos sinérgicos con la aspirina.

Modificación de los factores de riesgo

La promoción de un estilo de vida saludable es esencial para la prevención primaria y secundaria de accidentes cerebrovasculares, incluida la cesación del tabaquismo, la actividad física adecuada y la implementación de hábitos alimenticios saludables.9 Además, la hipertensión, la diabetes mellitus y los niveles elevados de colesterol son factores de riesgo importantes para el ictus isquémico. Los proveedores de atención médica deben trabajar con los pacientes para alcanzar los niveles objetivo de estos factores de riesgo. En pacientes con DAI sintomático, se planteó la hipótesis de que el efecto de las modificaciones en el estilo de vida y el control de los factores de riesgo (objetivo de presión arterial <140/90 mm Hg , LDL <70 mg/dL y control de la diabetes mellitus) era el más eficaz para reducir el riesgo de recurrencia, lo que puso de relieve la importancia de estos factores sobre la terapia antitrombótica.7 Sin embargo, un análisis post hoc de SAMMPRIS mostró que en pacientes con DAI, el logro de la actividad física objetivo fue el factor más importante con una reducción del 40% en la recurrencia del ictus.7 Dado el desafío de implementar una intervención multimodal de modificación del estilo de vida y los factores de riesgo, se necesitan estudios para probar la utilidad de las clínicas de prevención de accidentes cerebrovasculares y los entrenadores de atención médica para ayudar a los pacientes con ICAD sintomático a controlar los factores de riesgo y promover patrones de estilo de vida saludable que podrían conducir a una reducción del riesgo de accidentes cerebrovasculares recurrentes.

Tratamientos hipolipemiantes

La primera evidencia que muestra la eficacia de las estatinas en la prevención de accidentes cerebrovasculares secundarios proviene del ensayo SPARCL (Prevención de accidentes cerebrovasculares mediante Reducción Agresiva de los Niveles de colesterol), que mostró que atorvastatina 80 mg al día fue superior al placebo en la reducción del riesgo de accidentes cerebrovasculares recurrentes (HR, 0,84 ).11 También se observó una tendencia hacia la prevención secundaria del ictus en pacientes cuyo ictus índice se atribuyó a aterosclerosis arterial grande (HR, 0,70 ), aunque el tamaño de la muestra no fue lo suficientemente grande como para responder definitivamente a esta pregunta.12 Sin embargo, la terapia con estatinas de alta intensidad es el tratamiento estándar en pacientes con DAI sintomático, y este régimen se utilizó en SAMMPRIS.

Además de las estatinas, se han investigado otros agentes hipolipemiantes, aunque ninguno en pacientes con DAI. Un ensayo aleatorizado mostró que en pacientes con niveles elevados de triglicéridos y enfermedad cardiovascular o diabetes mellitus, el ensayo REDUCE-IT (Reducción de Eventos Cardiovasculares con Intervención de etilo icosapente) el etilo icosapente se asoció con un menor riesgo de eventos isquémicos (HR, 0,75 ).13 Además, un metaanálisis reciente mostró que el uso de inhibición de PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) en pacientes con hiperlipidemia o enfermedad cardiovascular aterosclerótica se asoció con un menor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores y el efecto en la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular alcanzó significación estadística (riesgo relativo, 0,78 ; P=0,0005).14 Por lo tanto, se necesitan estudios para investigar la utilidad de estos tratamientos en pacientes con DAI sintomático con el objetivo de reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

Dirigiéndose a la Cascada Inflamatoria

Los biomarcadores de inflamación descendentes, como la proteína C reactiva de alta sensibilidad y la interleucina-6, se asocian con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, independientemente de los niveles de colesterol.15 La interleucina – 1β es una citocina central de la respuesta inflamatoria que regula al alza la interleucina-6. Al dirigirse a la interleucina – 1β con canakinumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano, el ensayo CANTOS (Terapia Antiinflamatoria Con Canakinumab para la Enfermedad aterosclerótica) mostró que la dosis de 150 mg de canakinumab condujo a una tasa significativamente menor de eventos cardiovasculares recurrentes en comparación con el placebo, independientemente de la disminución de los niveles de lípidos (CRI, 0,85 ; P=0,021).16 Sin embargo, el canakinumab condujo a una mayor tasa de muerte relacionada con sepsis, y el fabricante detuvo el desarrollo cardiovascular. Además, el COLCOT (Colchicina Cardiovascular Outcomes Trial) mostró que la colchicina en dosis bajas versus placebo, en pacientes con infarto de miocardio reciente, redujo el riesgo de eventos cardiovasculares (CRI, 0,77 ; P=0,02), así como el accidente cerebrovascular (CRI, 0,26 ).17 Se necesitan estudios futuros para examinar las terapias antiinflamatorias específicamente en el tratamiento de la DAI sintomática.

Tratamientos quirúrgicos o endovasculares

Colocación de stent

A pesar del tratamiento médico, el DAI sintomático tiene un alto riesgo de recurrencia de accidente cerebrovascular y muerte, lo que ha motivado a los investigadores a encontrar métodos de tratamiento más eficaces, incluidos los procedimientos intervencionistas. La primera angioplastia con balón intracraneal exitosa se notificó en 1980, y múltiples series de casos y estudios retrospectivos han descrito la viabilidad y los resultados de esta técnica.18 En 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el Sistema de Stent de envergadura para pacientes con antecedentes de estenosis ICAD del 50 al 99% y ataque isquémico transitorio/accidente cerebrovascular mientras recibían terapia antiagregante plaquetaria. Un ensayo de fase I y 2 registros demostraron una tasa de accidentes cerebrovasculares a 30 días entre 4,4 y 9,6%.19 Los prometedores datos del registro prospectivo abrieron la puerta a la realización de ensayos clínicos aleatorizados para evaluar si la colocación de stent era superior al tratamiento médico por sí solo.

El ensayo SAMMPRIS3 fue un ensayo controlado aleatorizado que investigó la angioplastia transluminal percutánea intracraneal y la colocación de stents utilizando el Sistema de Stent de envergadura en pacientes con DAI sintomático que causaba estenosis del 70 al 99%. SAMMPRIS aleatorizó a 451 pacientes a angioplastia transluminal percutánea y colocación de stent, además de tratamiento médico agresivo versus tratamiento médico agresivo solo. El SAMMPRIS se interrumpió prematuramente debido al aumento de la tasa de accidentes cerebrovasculares o de mortalidad a 30 días en el grupo de colocación del stent en comparación con el tratamiento médico agresivo (14,7% versus 5,8%; P=0,002). La superioridad del tratamiento médico persistió ≤2 años a partir del evento índice.20 El ensayo VISSIT (Vitesse Intracraneal Stent Study for Ischemic Stroke Therapy) utilizó un sistema de stent diferente, pero también demostró la superioridad del tratamiento médico con respecto al punto final de 30 días de ictus o muerte (9,4% frente a 24,1%; P=0,05).21 Con base en estos datos, las guías actuales recomiendan no utilizar stent como tratamiento inicial para pacientes con DAI sintomático.9

En 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos actualizó el etiquetado del stent de envergadura, limitando su uso a subgrupos específicos de pacientes. Actualmente, el stent está aprobado para pacientes de entre 22 y 80 años de edad que tuvieron ≥2 accidentes cerebrovasculares a pesar del tratamiento médico, habían experimentado el accidente cerebrovascular más reciente >7 días antes del tratamiento planificado con envergadura, tenían estenosis del 70 al 99% debido a la DAI, que fue causal del accidente cerebrovascular recurrente, y se habían recuperado bien de accidentes cerebrovasculares anteriores con una puntuación modificada de la Escala de Rankin de ≤3 o menos antes del tratamiento con envergadura. El ensayo WEAVE (Wingspan Stent System Post-Market Surveillance) fue un registro de post-comercialización ordenado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para evaluar la seguridad periprocedimiento de la Envergadura en el tratamiento de la DAI sintomática.22 En total, 152 pacientes cumplieron con el uso en la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos, en el que hubo una tasa de ictus periprocedimiento, hemorragia intracraneal o mortalidad inferior a la esperada (2,6%), inferior a la tasa de eventos periprocedimiento del 4% establecida para el análisis intermedio. Los datos de WEAVE refuerzan el uso del stent de envergadura en un subgrupo limitado de pacientes con DAI sintomáticos que fracasan en un tratamiento médico agresivo. Además, la angioplastia se ha sugerido como una alternativa potencialmente más segura a la angioplastia más la colocación de stent, pero esto requiere un estudio adicional.

La evidencia reciente sugiere que los pacientes con DAI sintomático con evidencia de perfusión distal o flujo sanguíneo deteriorado tienen un mayor riesgo de recidiva con tratamiento médico. Por ejemplo, el estudio VERITAS (Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischaemic Attack and Ictus) mostró que en pacientes con enfermedad vertebrobasilar sintomática, el flujo distal deteriorado es un fuerte predictor de eventos recurrentes (HR, 11,55 ; P=0,008).23 Un segundo estudio demostró que en pacientes con DAI sintomático que afectaba a la arteria carótida interna intracraneal o al segmento proximal de la arteria cerebral media (ACM), el riesgo de ICTUS recurrente era mayor en aquellos con un tiempo hasta el patrón de infarto de zona fronteriza (frente a zona no fronteriza)máximo >6 segundos de retraso de perfusión de ≥15 ml (frente a ninguno) 24.Se necesitan 25 estudios adicionales para definir los umbrales óptimos de perfusión o flujo distal deteriorado a fin de identificar a los pacientes para los que la implantación de stent presenta un perfil de riesgo a beneficio convincente en esta población de alto riesgo.

Opciones quirúrgicas

La cirugía de bypass se ha estudiado en pacientes con aterosclerosis sintomática de la arteria carótida interna o ACM. El estudio de Derivación EC/IC (Estudio Cooperativo Internacional de Anastomosis Arterial Extracraneal/Intracraneal) aleatorizó a 1.377 pacientes con estenosis de arteria carótida interna sintomática versus estenosis de ACM a tratamiento médico versus tratamiento médico más un procedimiento de derivación que unió la arteria temporal superficial y el ACM. En este ensayo, no hubo beneficio del bypass sobre el tratamiento médico, en particular en aquellos con estenosis de ACM grave (n=109 pacientes), donde el riesgo de recidiva del accidente cerebrovascular fue mayor en los pacientes que recibieron cirugía de bypass (44 frente a 23,7%; P=0,04).26

Otra opción quirúrgica es la encefaloduroarteriosinangiosis, que se ha estudiado ampliamente en pacientes con enfermedad de Moyamoya. Los datos preliminares del estudio ERSIAS (Revascularización de la Encefaloduroarteriosinangiosis en Pacientes Con Estenosis Arterial Intracraneal Sintomática) mostraron que en 52 pacientes con estenosis de la arteria carótida interna sintomática grave o de ACM y perfusión distal deteriorada, la encefaloduroarteriosinangiosis era relativamente segura, con una tasa de muerte del 9,6% a los 30 días o ictus isquémico recurrente en el mismo territorio a 1 año (NCT01819597). Por lo tanto, los pacientes con DAI sintomático y evidencia de perfusión o flujo distal deteriorado pueden ser candidatos para su inclusión en ensayos que evalúen la seguridad y eficacia de procedimientos quirúrgicos de revascularización, como la encefaloduroarteriosinangiosis.

Conclusiones

Los tratamientos para pacientes con DAI han evolucionado, pero sigue siendo una causa común de accidente cerebrovascular en el mundo y se relaciona con un riesgo relativamente alto de recidiva de accidente cerebrovascular. La terapia médica sigue siendo el estándar de atención para los pacientes con DAI, y esto incluye terapia antitrombótica, control agresivo de los factores de riesgo y cambios en el estilo de vida. Se necesitan estudios futuros para investigar tratamientos novedosos orientados a optimizar la terapia médica, atacar la inflamación e identificar a aquellos que pueden beneficiarse de los procedimientos de revascularización. Estos estudios deben tener en cuenta el mecanismo subyacente del accidente cerebrovascular e incluir a pacientes de América del Norte, Asia y Europa para maximizar la generalización de sus hallazgos.

Notas al pie de página