Los ácidos grasos libres (AFF) son liberados de las lipoproteínas por la lipoproteína lipasa (LPL) y entran en el adipocito, donde se vuelven a ensamblar en triglicéridos esterificándolos en glicerol. El tejido graso humano contiene aproximadamente un 87% de lípidos.

Hay un flujo constante de FFA que entran y salen del tejido adiposo. La dirección neta de este flujo es controlada por la insulina y la leptina: si la insulina está elevada, entonces hay un flujo neto hacia adentro de FFA, y solo cuando la insulina es baja, el FFA puede abandonar el tejido adiposo. La secreción de insulina es estimulada por el alto nivel de azúcar en la sangre, que resulta del consumo de carbohidratos.

En humanos, la lipólisis (hidrólisis de triglicéridos en ácidos grasos libres) se controla a través del control equilibrado de los receptores B-adrenérgicos lipolíticos y la antilipólisis mediada por los receptores A2A-adrenérgicos.

Las células grasas tienen un papel fisiológico importante en el mantenimiento de los niveles de triglicéridos y ácidos grasos libres, así como en la determinación de la resistencia a la insulina. La grasa abdominal tiene un perfil metabólico diferente: es más propensa a inducir resistencia a la insulina. Esto explica en gran medida por qué la obesidad central es un marcador de alteración de la tolerancia a la glucosa y es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular (incluso en ausencia de diabetes mellitus e hipertensión). Estudios de monos femeninos en la Universidad de Wake Forest (2009) descubrieron que las personas que sufren de mayor estrés tienen niveles más altos de grasa visceral en sus cuerpos. Esto sugiere un posible vínculo de causa y efecto entre los dos, en el que el estrés promueve la acumulación de grasa visceral, que a su vez causa cambios hormonales y metabólicos que contribuyen a las enfermedades cardíacas y otros problemas de salud.

Los recientes avances en biotecnología han permitido la recolección de células madre adultas del tejido adiposo, lo que permite la estimulación del rebrote de tejido utilizando las propias células del paciente. Además, se informa que las células madre derivadas de tejido adiposo de humanos y animales pueden reprogramarse de manera eficiente en células madre pluripotentes inducidas sin la necesidad de células alimentadoras. El uso de células propias de un paciente reduce la posibilidad de rechazo de tejidos y evita problemas éticos asociados con el uso de células madre embrionarias humanas. Un creciente cuerpo de evidencia también sugiere que diferentes depósitos de grasa (es decir, abdominal, omental, pericárdico) producen células madre derivadas de tejido adiposo con diferentes características. Estas características dependientes del depósito incluyen la tasa de proliferación, el inmunofenotipo, el potencial de diferenciación, la expresión génica y la sensibilidad a condiciones de cultivo hipóxicas. Los niveles de oxígeno parecen desempeñar un papel importante en el metabolismo y, en general, en la función de las células madre derivadas del tejido adiposo.

El tejido adiposo es una fuente periférica importante de aromatasa tanto en hombres como en mujeres, contribuyendo a la producción de estradiol.

Las hormonas derivadas del tejido adiposo incluyen:

• Adiponectina
• Resistina
• Inhibidor activador del plasminógeno-1 (PAI-1)
• TNFa
• IL-6
• Leptina
• Estradiol (E2)

Los tejidos adiposos también secretan un tipo de citocinas (proteínas de señalización de célula a célula) llamadas adipocinas (citoquinas adiposas), que desempeñan un papel en las complicaciones asociadas a la obesidad. El tejido adiposo perivascular libera adipoquinas como la adiponectina que afectan la función contráctil de los vasos que rodean.

Grasa marrón Edit

Célula grasa marrón

Grasa marrón o tejido adiposo marrón (MTD) es una forma especializada de tejido adiposo importante para la termogénesis adaptativa en humanos y otros mamíferos. La MTD puede generar calor «desacoplando» la cadena respiratoria de fosforilación oxidativa dentro de las mitocondrias a través de la expresión específica del tejido de la proteína desacopladora 1 (UCP1). El murciélago se encuentra principalmente alrededor del cuello y los grandes vasos sanguíneos del tórax, donde puede actuar eficazmente en el intercambio de calor. La BAT se activa de forma robusta tras la exposición al frío mediante la liberación de catecolaminas de los nervios simpáticos, lo que resulta en la activación de la UCP1. La activación de los murciélagos también puede ocurrir en respuesta a la sobrealimentación. La actividad de UCP1 es estimulada por los ácidos grasos de cadena larga que se producen después de la activación de los receptores β-adrenérgicos. Se propone que el UCP1 funcione como un simportador de protones de ácidos grasos, aunque el mecanismo exacto aún no se ha dilucidado. En contraste, la UCP1 es inhibida por ATP, ADP y GTP.

Los intentos de simular este proceso farmacológicamente hasta ahora no han tenido éxito. Las técnicas para manipular la diferenciación de la «grasa marrón» podrían convertirse en un mecanismo para la terapia de pérdida de peso en el futuro, fomentando el crecimiento de tejido con este metabolismo especializado sin inducirlo en otros órganos.

Hasta hace poco, se pensaba que el tejido adiposo marrón se limitaba principalmente a los bebés en humanos, pero las nuevas pruebas ahora han anulado esa creencia. El tejido metabólicamente activo con respuestas de temperatura similares al adiposo marrón se notificó por primera vez en el cuello y el tronco de algunos adultos humanos en 2007, y la presencia de adiposo marrón en adultos humanos se verificó histológicamente en las mismas regiones anatómicas.

Grasa beige y marrón de WATEDITAR

El marrón de WAT, también conocido como «beiging», ocurre cuando los adipocitos dentro de los depósitos de WAT desarrollan características de murciélago. Los adipocitos beige adquieren una apariencia multilocular (contienen varias gotas de lípidos) y aumentan la expresión de la proteína desacoplante 1 (UCP1). Al hacerlo, estos adipocitos que normalmente almacenan energía se convierten en adipocitos liberadores de energía.

La capacidad de quemar calorías de la grasa marrón y beige ha sido ampliamente estudiada a medida que los esfuerzos de investigación se centran en terapias dirigidas a tratar la obesidad y la diabetes. El fármaco 2,4-dinitrofenol, que también actúa como desenganchador químico de manera similar al UCP1, se utilizó para la pérdida de peso en la década de 1930, pero se suspendió rápidamente cuando la dosis excesiva provocó efectos secundarios adversos, como hipertermia y muerte. los agonistas β3,como CL316, 243, también se han desarrollado y probado en humanos. Sin embargo, el uso de tales medicamentos ha demostrado ser en gran medida infructuoso debido a varios desafíos, incluida la especificidad de los receptores de especies variables y la biodisponibilidad oral deficiente.

El frío es un regulador primario de los procesos de MTD e induce el oscurecimiento del WAT. El bronceado en respuesta a la exposición crónica al frío ha sido bien documentado y es un proceso reversible. Un estudio en ratones demostró que el bronceado inducido por frío se puede revertir completamente en 21 días, con disminuciones medibles en la UCP1 observadas en un período de 24 horas. Un estudio de Rosenwald et al. reveló que cuando los animales se vuelven a exponer a un ambiente frío, los mismos adipocitos adoptarán un fenotipo beige, lo que sugiere que los adipocitos beige se retienen.

Los reguladores transcripcionales, así como un número creciente de otros factores, regulan la inducción de la grasa beige. Cuatro reguladores de transcripción son fundamentales para WAT browning y sirven como objetivos para muchas de las moléculas que se sabe que influyen en este proceso. Estos incluyen el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy), el dominio PR que contiene 16 (PRDM16), el coactivador 1 alfa del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PGC-1α) y el Factor 2 de Células B Tempranas (EBF2).

La lista de moléculas que influyen en el browning ha crecido en proporción directa a la popularidad de este tema y está en constante evolución a medida que se adquiere más conocimiento. Entre estas moléculas se encuentran la irisina y el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), que han sido bien estudiados y se cree que son importantes reguladores del bronceado. La irisina es secretada por el músculo en respuesta al ejercicio y se ha demostrado que aumenta el bronceado al actuar sobre los preadipocitos beige. FGF21, una hormona secretada principalmente por el hígado, ha ganado mucho interés después de ser identificada como un potente estimulador de la absorción de glucosa y un regulador de pardeamiento a través de sus efectos sobre PGC-1α. Se incrementa en el murciélago durante la exposición al frío y se cree que ayuda en la resistencia a la obesidad inducida por la dieta, el FGF21 también puede secretarse en respuesta al ejercicio y a una dieta baja en proteínas, aunque esta última no se ha investigado a fondo. Los datos de estos estudios sugieren que factores ambientales como la dieta y el ejercicio pueden ser mediadores importantes del bronceado. En ratones, se encontró que el beiging puede ocurrir a través de la producción de péptidos metionina-encefalina por células linfoides innatas tipo 2 en respuesta a la interleucina 33.

Herramientas de genómica y bioinformática para estudiar el oscurecidoeditar

Debido a la compleja naturaleza del tejido adiposo y a la creciente lista de moléculas reguladoras del oscurecido, existe un gran potencial para el uso de herramientas bioinformáticas para mejorar el estudio dentro de este campo. Los estudios de WAT browning se han beneficiado en gran medida de los avances en estas técnicas, ya que la grasa beige está ganando popularidad rápidamente como objetivo terapéutico para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.

El microarray de ADN es una herramienta bioinformática utilizada para cuantificar los niveles de expresión de varios genes simultáneamente, y se ha utilizado ampliamente en el estudio del tejido adiposo. Uno de estos estudios utilizó análisis de microarrays junto con el software Ingenuity IPA para observar los cambios en la expresión de los genes WAT y BAT cuando los ratones fueron expuestos a temperaturas de 28 y 6 °C. Los genes con regulación ascendente y descendente más significativa se identificaron y utilizaron para el análisis de vías expresadas diferencialmente. Se descubrió que muchas de las vías reguladas al alza en WAT después de la exposición al frío también se expresan altamente en BAT, como la fosforilación oxidativa, el metabolismo de ácidos grasos y el metabolismo del piruvato. Esto sugiere que algunos de los adipocitos cambiaron a un fenotipo beige a 6 ° C. Mössenböck et al. también se utilizó el análisis de microarrays para demostrar que la deficiencia de insulina inhibe la diferenciación de los adipocitos beige, pero no perturba su capacidad de pardeamiento. Estos dos estudios demuestran el potencial para el uso de microarray en el estudio de WAT browning.

La secuenciación de ARN (RNA-Seq) es una poderosa herramienta computacional que permite la cuantificación de la expresión de ARN para todos los genes dentro de una muestra. La incorporación de ARN-Seq en los estudios de browning es de gran valor, ya que ofrece una mejor especificidad, sensibilidad y una visión general más completa de la expresión génica que otros métodos. El ARN-Seq se ha utilizado en estudios tanto en humanos como en ratones en un intento de caracterizar los adipocitos beige de acuerdo con sus perfiles de expresión génica e identificar moléculas terapéuticas potenciales que puedan inducir el fenotipo beige. Uno de estos estudios utilizó ARN-Seq para comparar perfiles de expresión génica de WAT de ratones de tipo salvaje (WT) y aquellos que sobreexpresan el Factor 2 de Células B temprano (EBF2). WAT de los animales transgénicos exhibió un programa de genes de grasa marrón y había disminuido la expresión génica específica de WAT en comparación con los ratones WT. Por lo tanto, EBF2 se ha identificado como una molécula terapéutica potencial para inducir beiging.

La inmunoprecipitación con secuenciación de cromatina (ChIP-seq) es un método utilizado para identificar sitios de unión a proteínas en el ADN y evaluar las modificaciones de histonas. Esta herramienta ha permitido examinar la regulación epigenética del bronceado y ayuda a elucidar los mecanismos por los cuales las interacciones proteína-ADN estimulan la diferenciación de los adipocitos beige. Los estudios que observan los paisajes de cromatina de los adipocitos beige han encontrado que la adipogénesis de estas células resulta de la formación de paisajes de cromatina específicos de las células, que regulan el programa transcripcional y, en última instancia, controlan la diferenciación. Mediante el uso de ChIP-seq junto con otras herramientas, estudios recientes han identificado más de 30 factores transcripcionales y epigenéticos que influyen en el desarrollo de adipocitos beige.

GeneticsEdit

La hipótesis del gen ahorrativo (también llamada hipótesis de la hambruna) afirma que en algunas poblaciones el cuerpo sería más eficiente para retener la grasa en tiempos de abundancia, dotando así de una mayor resistencia al hambre en tiempos de escasez de alimentos. Esta hipótesis, originalmente avanzada en el contexto del metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina, ha sido desacreditada por antropólogos físicos, fisiólogos y el propio proponente original de la idea con respecto a ese contexto, aunque según su desarrollador sigue siendo «tan viable como cuando se avanzó por primera vez» en otros contextos.

En 1995, Jeffrey Friedman, en su residencia en la Universidad Rockefeller, junto con Rudolph Leibel, Douglas Coleman et al. descubrió la proteína leptina de la que carecía el ratón genéticamente obeso. La leptina se produce en el tejido adiposo blanco y envía señales al hipotálamo. Cuando los niveles de leptina bajan, el cuerpo interpreta esto como una pérdida de energía, y el hambre aumenta. Los ratones que carecen de esta proteína comen hasta que son cuatro veces su tamaño normal.

La leptina, sin embargo, juega un papel diferente en la obesidad inducida por la dieta en roedores y humanos. Debido a que los adipocitos producen leptina, los niveles de leptina son elevados en las personas obesas. Sin embargo, el hambre permanece y, cuando los niveles de leptina disminuyen debido a la pérdida de peso, el hambre aumenta. La gota de leptina se ve mejor como una señal de inanición que el aumento de la leptina como una señal de saciedad. Sin embargo, la leptina elevada en la obesidad se conoce como resistencia a la leptina. Los cambios que se producen en el hipotálamo para dar lugar a la resistencia a la leptina en la obesidad son actualmente el foco de la investigación de la obesidad.

Los defectos genéticos en el gen de la leptina (ob) son poco frecuentes en la obesidad humana. Hasta julio de 2010, solo se han identificado 14 individuos de cinco familias en todo el mundo que portan un gen ob mutado (uno de los cuales fue la primera causa identificada de obesidad genética en humanos)—dos familias de origen pakistaní que viven en el Reino Unido, una familia que vive en Turquía, una en Egipto y una en Austria—y se han encontrado otras dos familias que portan un receptor ob mutado. Otros han sido identificados como genéticamente parcialmente deficientes en leptina, y, en estos individuos, los niveles de leptina en el extremo inferior del rango normal pueden predecir la obesidad.

Varias mutaciones de genes que involucran a las melanocortinas (utilizadas en la señalización cerebral asociada con el apetito) y sus receptores también se han identificado como causantes de obesidad en una porción más grande de la población que las mutaciones de leptina.

Propiedades físicaseditar

El tejido adiposo tiene una densidad de ~0,9 g / ml. Por lo tanto, una persona con más tejido adiposo flotará más fácilmente que una persona del mismo peso con más tejido muscular, ya que el tejido muscular tiene una densidad de 1,06 g/ml.