Miopatía/Rabdomiolisis

La simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-COA reductasa, causa ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatincinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han producido casos de muerte muy raros. El riesgo de miopatía aumenta por los altos niveles de actividad inhibidora de la HMG-coa reductasa en plasma (i.e., niveles plasmáticos elevados de simvastatina y ácido de simvastatina), que pueden deberse, en parte, a la interacción de fármacos que interfieren con el metabolismo y/o las vías transportadoras de simvastatina (ver sección 4.5).

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-COA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiolisis está relacionado con la dosis. En una base de datos de ensayos clínicos en la que 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24.747 (aproximadamente el 60%) de los cuales fueron incluidos en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0,03%, 0,08% y 0,61% a dosis de 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos ensayos, se monitorizó cuidadosamente a los pacientes y se excluyeron algunos medicamentos que interactuaban.

En un ensayo clínico en el que pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con 80 mg/día de simvastatina (seguimiento medio de 6,7 años), la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 1,0% en comparación con 0,02% en pacientes con 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año posterior de tratamiento fue de aproximadamente el 0,1 % (ver secciones 4.8 y 5.1).

El riesgo de miopatía es mayor en pacientes que reciben 80 mg de simvastatina en comparación con otros tratamientos basados en estatinas con una eficacia similar para reducir el C-LDL. Por lo tanto, la dosis de 80 mg de simvastatina solo debe usarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado sus objetivos de tratamiento con dosis más bajas y cuando se espera que los beneficios superen los riesgos potenciales. En pacientes que toman 80 mg de simvastatina para los que se necesita un agente que interactúa, se debe utilizar una dosis más baja de simvastatina o un régimen alternativo basado en estatinas con menos potencial de interacciones farmacológicas (ver a continuación Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones medicamentosas y secciones 4.2, 4.3 y 4.5).

En un ensayo clínico en el que pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular fueron tratados con 40 mg/día de simvastatina (mediana de seguimiento de 3,9 años), la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0,05% en pacientes no chinos (n = 7.367) en comparación con 0.24% para pacientes chinos (n = 5.468). Aunque la única población asiática evaluada en este ensayo clínico fue china, se debe tener precaución cuando se prescriba simvastatina a pacientes asiáticos y se debe emplear la dosis más baja necesaria.

Función reducida de las proteínas transportadoras

La función reducida de las proteínas transportadoras hepáticas de OATP puede aumentar la exposición sistémica al ácido de simvastatina y aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiolisis. La función reducida puede ocurrir como resultado de la inhibición por medicamentos que interactúan (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes portadores del c SLCO1B1.521T>C genotipo.

Los pacientes portadores del alelo del gen SLCO1B1 (c. 521T>C) que codifican para una proteína OATP1B1 menos activa tienen una mayor exposición sistémica al ácido de simvastatina y un mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía relacionada con la simvastatina en dosis altas (80 mg) es de aproximadamente el 1% en general, sin pruebas genéticas. Según los resultados del ensayo SEARCH, los portadores del alelo C homocigoto (también llamados CC) tratados con 80 mg tienen un riesgo de miopatía del 15% en un año, mientras que el riesgo en los portadores del alelo C heterocigoto (TC) es del 1,5%. El riesgo correspondiente es del 0,3% en pacientes con el genotipo más común (TT) (Ver sección 5.2). Cuando esté disponible, se debe considerar el genotipado para detectar la presencia del alelo C como parte de la evaluación beneficio-riesgo antes de prescribir 80 mg de simvastatina a pacientes individuales y evitar dosis altas en aquellos que porten el genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en el genotipado no excluye que la miopatía todavía pueda ocurrir.

Medición de creatincinasa

La creatincinasa (CK) no debe medirse después de un ejercicio intenso o en presencia de cualquier causa alternativa plausible de aumento de CK, ya que esto dificulta la interpretación del valor. Si los niveles de CK están significativamente elevados al inicio del estudio (> 5 x LSN), los niveles se deben volver a medir en un plazo de 5 a 7 días después para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento

Se debe advertir del riesgo de miopatía a todos los pacientes que comiencen el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis de simvastatina esté aumentando, y se les debe indicar que notifiquen inmediatamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable.

Se debe tener precaución en pacientes con factores de eliminación previa de rabdomiolisis. Para establecer un valor basal de referencia, se debe medir un nivel de CK antes de iniciar un tratamiento en las siguientes situaciones:

• personas de edad avanzada (edad ≥65 años)

• sexo Femenino

• insuficiencia Renal

• Incontrolada hipotiroidismo

• Personal o antecedentes familiares de enfermedades musculares hereditarias

• antecedentes Previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato

• el abuso de Alcohol.

En tales situaciones, se debe considerar el riesgo del tratamiento en relación con el posible beneficio, y se recomienda la monitorización clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un trastorno muscular con un fibrato o una estatina, el tratamiento con un miembro diferente de la clase solo debe iniciarse con precaución. Si los niveles de CK están significativamente elevados al inicio del tratamiento (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Si se producen dolor muscular, debilidad o calambres mientras un paciente está recibiendo tratamiento con estatinas, se deben medir sus niveles de CK. Si se encuentra que estos niveles, en ausencia de ejercicio intenso, están significativamente elevados (> 5 x LSN), se debe interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, incluso si los niveles de CK son < 5 x LSN, se puede considerar la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otro motivo, se debe interrumpir el tratamiento.

Se han notificado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario (IMNM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. El IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina-cinasa sérica, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas.

Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK vuelven a la normalidad, se puede considerar la reintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a la dosis más baja y con una estrecha monitorización.

Se ha observado una mayor tasa de miopatía en pacientes titulados a la dosis de 80 mg (ver sección 5.1). Se recomiendan mediciones periódicas de CK, ya que pueden ser útiles para identificar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay ninguna garantía de que dicha monitorización prevenga la miopatía.

El tratamiento con simvastatina debe interrumpirse temporalmente unos días antes de la cirugía mayor electiva y cuando sobreviene cualquier afección médica o quirúrgica importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones medicamentosas (ver también sección 4.5)

El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta significativamente por el uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4 (como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH , boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicistat), así como gemfibrozilo, ciclosporina y danazol. El uso de estos medicamentos está contraindicado (ver sección 4.3).

El riesgo de miopatía y rabdomiolisis también aumenta por el uso concomitante o por el uso concomitante de amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem con ciertas dosis de simvastatina (ver secciones 4.2 y 4.5). El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, puede aumentar por la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (ver sección 4.5). En pacientes con HoFH, este riesgo puede aumentar por el uso concomitante de lomitapida con simvastatina.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

Si es inevitable el tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 (agentes que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe suspender el tratamiento con simvastatina (y considerar el uso de una estatina alternativa) durante el curso del tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combine simvastatina con otros inhibidores del CYP3A4 menos potentes: fluconazol, verapamilo, diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse la ingesta concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

El uso de simvastatina con gemfibrozilo está contraindicado (ver sección 4.3). Debido al aumento del riesgo de miopatía y rabdomiolisis, la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg diarios en pacientes que toman simvastatina con otros fibratos, excepto fenofibrato. (Ver secciones 4.2 y 4.5. Se debe tener precaución cuando se prescriba fenofibrato con simvastatina, ya que cualquiera de los agentes puede causar miopatía cuando se administra solo.

La simvastatina no se debe administrar de forma conjunta con formulaciones sistémicas de ácido fusídico ni en los 7 días siguientes a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante todo el tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección 4.5). Se debe aconsejar al paciente que consulte al médico inmediatamente si experimenta cualquier síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad.

El tratamiento con estatinas se puede reintroducir siete días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se necesite ácido fusídico sistémico prolongado, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de la administración conjunta de simvastatina y ácido fusídico sólo debe considerarse caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.

Se debe evitar el uso combinado de simvastatina a dosis superiores a 20 mg al día con amiodarona amlodipino, verapamilo o diltiazem. En pacientes con HoFH, debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis superiores a 40 mg diarios con lomitapida (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).

Los pacientes que toman otros medicamentos etiquetados como con un efecto inhibidor moderado sobre CYP3A4 de forma concomitante con simvastatina, en particular dosis más altas de simvastatina, pueden tener un mayor riesgo de miopatía. Cuando se coadministra simvastatina con un inhibidor moderado del CYP3A4 (agentes que aumentan el AUC aproximadamente 2-5 veces), puede ser necesario un ajuste de la dosis de simvastatina. Para ciertos inhibidores moderados del CYP3A4, por ejemplo diltiazem, se recomienda una dosis máxima de 20 mg de simvastatina (ver sección 4.2).

La simvastatina es un sustrato del transportador de eflujo de Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP). La administración concomitante de productos que son inhibidores de la BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina y un aumento del riesgo de miopatía; por lo tanto, se debe considerar un ajuste de la dosis de simvastatina en función de la dosis prescrita. No se ha estudiado la administración conjunta de elbasvir y grazoprevir con simvastatina; sin embargo, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg diarios en pacientes que reciban medicación concomitante con productos que contengan elbasvir o grazoprevir (ver sección 4.5).

Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiolisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-COA reductasa y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico), cualquiera de los cuales puede causar miopatía cuando se administra solo.

En un ensayo clínico (mediana de seguimiento 3.9 años) en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles bien controlados de C-LDL con simvastatina 40 mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no hubo un beneficio incremental en los resultados cardiovasculares con la adición de dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). Por lo tanto, los médicos que contemplen la terapia combinada con simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contengan niacina deben sopesar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos y deben vigilar cuidadosamente a los pacientes para detectar cualquier signo y síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y cuando se aumente la dosis de cualquiera de los medicamentos.

Además, en este ensayo, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0.el 24% de los pacientes chinos tratados con simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg, en comparación con el 1,24% de los pacientes chinos tratados con simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg coadministrados con ácido nicotínico de liberación modificada/laropiprant 2000 mg/40 mg. Aunque la única población asiática evaluada en este ensayo clínico fue china, debido a que la incidencia de miopatía es mayor en pacientes chinos que en pacientes no chinos, no se recomienda la administración concomitante de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) en pacientes asiáticos.

El acipimox está relacionado estructuralmente con la niacina. Aunque el acipimox no se estudió, el riesgo de efectos tóxicos relacionados con los músculos puede ser similar al de la niacina.

Daptomicina

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiolisis con inhibidores de la HMG-COA reductasa (por ejemplo, simvastatina) administrados conjuntamente con daptomicina. Se debe tener precaución cuando se prescriban inhibidores de la HMG-COA reductasa con daptomicina, ya que cualquiera de los agentes puede causar miopatía y/o rabdomiolisis cuando se administra solo. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente la simvastatina en pacientes que estén tomando daptomicina, a menos que los beneficios de la administración concomitante superen el riesgo. Consulte la ficha técnica de la daptomicina para obtener más información sobre esta posible interacción con los inhibidores de la HMG-COA reductasa (por ejemplo, simvastatina) y para obtener más información relacionada con la monitorización. (Ver sección 4.5.)

Efectos hepáticos

En ensayos clínicos, se han producido aumentos persistentes (hasta > 3 veces el límite superior del rango normal) de las transaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió o suspendió la simvastatina en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente disminuyeron lentamente hasta los niveles previos al tratamiento.

Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Los pacientes titulados a la dosis de 80 mg deben recibir una prueba adicional antes de la titulación, 3 meses después de la titulación a la dosis de 80 mg y, posteriormente, periódicamente (por ejemplo, semestralmente) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que desarrollen niveles elevados de transaminasas séricas, y en estos pacientes, las mediciones deben repetirse rápidamente y luego realizarse con mayor frecuencia. Si los niveles de transaminasas muestran evidencia de progresión, especialmente si aumentan hasta 3 veces el límite superior del rango normal y son persistentes, se debe interrumpir el tratamiento con simvastatina.

Tenga en cuenta que la ALT puede emanar del músculo, por lo tanto, el aumento de la ALT con CK puede indicar miopatía (ver más arriba Miopatía/Rabdomiolisis).

Se han notificado casos raros de fallo hepático mortal y no mortal tras la comercialización en pacientes que toman estatinas, incluida la simvastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Simvastatina, interrumpir inmediatamente el tratamiento. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Simvastatina

El producto debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades sustanciales de alcohol.

Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han notificado elevaciones moderadas (< 3 x LSN) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron poco después del inicio del tratamiento con simvastatina, a menudo fueron transitorios, no estuvieron acompañados de ningún síntoma y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.

Diabetes mellitus

Algunas pruebas sugieren que las estatinas, como clase, elevan la glucosa en sangre y, en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en el futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia en el que es apropiado el tratamiento formal de la diabetes. Sin embargo, este riesgo se ve compensado por la reducción del riesgo vascular con estatinas y, por lo tanto, no debe ser un motivo para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes en riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC>30 kg/m2, aumento de triglicéridos, hipertensión) deben monitorizarse clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, incluyendo simvastatina, especialmente con terapia a largo plazo (ver sección 4.8). Las características de presentación pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, se debe interrumpir el tratamiento con estatinas.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de la simvastatina en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica se han evaluado en un ensayo clínico controlado en varones adolescentes en estadio II y superior de Tanner y en niñas que se encontraban al menos un año después de la menarquia. Los pacientes tratados con simvastatina tuvieron un perfil de experiencia adversa generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo. No se han estudiado dosis superiores a 40 mg en esta población. En este estudio controlado limitado de 3, no se detectaron efectos sobre el crecimiento o la maduración sexual en los adolescentes de ambos sexos, ni ningún efecto sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas. (Ver secciones 4.2, 4.8 y 5.1. Se debe aconsejar a las adolescentes sobre métodos anticonceptivos adecuados mientras estén en tratamiento con simvastatina (ver secciones 4.3 y 4.6). En pacientes de <de 18 años, no se han estudiado la eficacia y la seguridad durante períodos de tratamiento >de 48 semanas de duración y se desconocen los efectos a largo plazo sobre la maduración física, intelectual y sexual. La simvastatina no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años, ni en niños prepúberes ni en niñas premenarcales.

Excipiente

Este producto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.