Hawkins comenzó su carrera principalmente como actriz teatral en producciones como Muerte Accidental de un Anarquista, Romeo y Julieta, El Huerto de los Cerezos, Mucho ruido y Pocas nueces, El Sueño de una Noche de Verano y Conceptos Erróneos. También tuvo pequeñas apariciones en series de televisión como Casualty y Doctors. En 1998, mientras aún era estudiante, Hawkins fue elegido como extra en Star Wars: Episodio I – La amenaza Fantasma.

En 2002, Hawkins interpretó a Samantha en la película de Mike Leigh All or Nothing. Esta fue la primera de tres películas en las que Hawkins y Leigh trabajaron juntos, la segunda de las cuales fue la película de 2004 Vera Drake. Apareció como Slasher en la película de acción de 2004 Layer Cake. Su primer papel importante en televisión llegó en 2005, cuando interpretó a Susan Trinder en el drama de la BBC nominado a los BAFTA Fingersmith, una adaptación de la novela del mismo nombre de Sarah Waters, en la que co-protagonizó con Imelda Staunton. Luego protagonizó otra adaptación de la BBC, Veinte mil calles bajo el cielo de Patrick Hamilton. Entre 2003 y 2005 Hawkins apareció en cuatro episodios de la serie de comedia de la BBC Little Britain. Hawkins actuó en la adaptación de David Hare de la obra de Federico García Lorca La casa de Bernarda Alba en 2005, en el Royal National Theatre.

También ha prestado su voz a numerosas series de radio como Concrete Cow, en la que también fue escritora, Ed Reardon’s Week, Think the Unthinkable, Cash Cows, War with the Newts y The Party Line. En 2006, Hawkins regresó al escenario, actuando en el Teatro Royal Court en The Winterling de Jez Butterworth. Durante 2006 también hizo apariciones sin acreditar en Man to Man with Dean Learner de Richard Ayoade, donde interpretó varios papeles sin acreditar en varias escenas eliminadas incluidas en el DVD de la serie. Hawkins más tarde sería dirigido por Ayoade en dos de sus películas, The Double y Submarine.

En 2007, interpretó a Anne Elliot en la película para televisión de Persuasión de Jane Austen. Su actuación fue bien recibida por la crítica y fue galardonada con una Ninfa de Oro. También tuvo un papel secundario en la película de Woody Allen Cassandra’s Dream, protagonizada por Colin Farrell y Ewan McGregor.

En 2008, Hawkins tuvo su gran avance cuando se reunió con Leigh por tercera vez en la película de comedia dramática de 2008, Happy-Go-Lucky, retratando a Poppy Cross, una maestra de escuela primaria de buen corazón. Roger Ebert le dio a la película cuatro de cuatro estrellas alabando su humor, profundidad y actuación de Hawkins diciendo que » es una alegría ver. Peter Bradshaw, escribiendo para The Guardian, escribió que «Sally Hawkins juega magníficamente», mientras que Tom Long de Detroit News calificó su actuación como»Digna de un Oscar». La actuación de Hawkins recibió muchos galardones, incluyendo ganar un Globo de Oro a la Mejor Actriz-Musical o Comedia Cinematográfica y Oso de Plata a la Mejor Actriz.

Tres películas protagonizadas por Hawkins, Made in Dagenham, Submarine y Never Let Me Go, todas se estrenaron en el Festival Internacional de Cine de Toronto de 2010. Los tres recibieron críticas positivas y las actuaciones de Hawkins fueron aclamadas por la crítica. Con respecto a su actuación en Made In Dagenham, Roger Ebert escribió que «muestra una ligereza de ser sin esfuerzo», mientras que Xan Brooks de The Guardian comentó que «Hawkins da una actuación ganadora». En octubre de 2010, apareció en Broadway como Vivie en Mrs.Warren Profession en el American Airlines Theatre. En 2011, Hawkins tuvo un papel secundario en la adaptación cinematográfica de Jane Eyre y fue la protagonista femenina en la película de comedia romántica Love Birds. En 2012, ella y Rafe Spall co-protagonizaron la obra Constelaciones en el Royal Court Theatre y más tarde en el Duke of York’s Theatre. La obra recibió críticas positivas y ganó la categoría de mejor obra en los Evening Standard Theatre Awards. También tuvo un pequeño papel como Mrs Joe en la adaptación de 2012 de Great Expectations.

En 2013, Hawkins protagonizó junto a Cate Blanchett y fue dirigida por Woody Allen por segunda vez en la película aclamada por la crítica Blue Jasmine, un papel por el que recibió su primera nominación al Oscar a la Mejor Actriz de Reparto, así como guiños para el BAFTA, el Globo de Oro y recibió varios otros galardones. El mismo año protagonizó All Is Bright, junto a Paul Giamatti y Paul Rudd y tuvo una pequeña aparición como recepcionista en la película de Richard Ayoade The Double. En 2014, Hawkins apareció en Godzilla, como la Dra. Vivienne Graham, una científica que asiste al Dr. Ishiro Serizawa interpretada por Ken Watanabe. Godzilla recibió críticas positivas y recaudó más de 5 529 millones para convertirse en la película más vista de Hawkins hasta ese momento. Repitió el papel en Godzilla: El rey de los monstruos del 2019. Godzilla: King of the Monsters recaudó 177 millones de dólares en su primer fin de semana y posteriormente se convirtió en una de las películas más taquilleras de 2019. También co-protagonizó con John Hawkes y Michael Cera en el piloto de televisión de Charlie Kaufman, How and Why. El piloto no recibió una orden de serie.

Hawkins interpretó a la madre del personaje de Asa Butterfield en la película dramática X+Y, que se estrenó en el Festival Internacional de Cine de Toronto de 2014. En noviembre de 2014, interpretó a Mrs Brown en el aclamado Paddington. La película está basada en los libros para niños de Michael Bond, donde Paddington, un oso antropomórfico que migra de las selvas del Perú más oscuro a las calles de Londres, es adoptado por la familia Brown. Hawkins repitió su papel como Mrs Brown para la secuela, Paddington 2 (2017), que también ha recibido elogios.

En 2017, apareció en la película de Guillermo del Toro La forma del agua, como Elisa Esposito, una mujer muda que se enamora de una criatura anfibio humanoide capturada. Hawkins recibió elogios generalizados por su actuación. Matthew Norman de London Evening Standard lo llamó una actuación que definió su carrera. Mark Kermode de The Guardian la llamó «sublime», Mihir Fadnavis de Firstpost la llamó una» actuación ganadora», mientras que Ann Horaday, de The Washington Post, declaró que»Sally Hawkins ofrece una actuación hermosa». Hawkins obtuvo nominaciones para el Premio de la Academia, el Globo de Oro, el Premio BAFTA y el Premio SAG a la Mejor Actriz. La película en sí ganó la Mejor Película en los 90 Premios de la Academia.