Genética y Diagnóstico de las Enfermedades de Almacenamiento Lisosómico

Todas las SDL, excepto dos, la enfermedad de Fabry y la MPS tipo II (enfermedad de Hunter), se heredan como rasgos autosómicos recesivos. Las enfermedades de Fabry y Hunter se heredan como rasgos recesivos ligados al cromosoma X. La mayoría de las mutaciones que causan LSD individuales dan como resultado cambios de un solo aminoácido en la cadena polipeptídica de la enzima, lo que resulta en una función ausente o defectuosa. Los genes que codifican la mayoría de las proteínas lisosomales han sido clonados, y no hay una agrupación obvia de estos genes dentro del genoma. En algunos casos, también se han descrito pseudogenes no funcionales, que pueden o no ser transcritos o traducidos a una proteína no funcional. Aunque no hay agrupación de los genes lisosómicos, la mayoría exhiben un comportamiento transcripcional coordinado y están regulados por TFEB.4,17 En la SDL, la TFEB a menudo se trasloca del citoplasma al núcleo para «activar» la expresión de otras proteínas lisosomales y mejorar la biogénesis lisosomal. Este es un mecanismo por el cual las células intentan compensar la disfunción lisosómica. Sin embargo, debido a que los lisosomas recién formados en estas enfermedades retendrán el mismo defecto metabólico primario, esto puede conducir a la amplificación de la patología de la enfermedad.

Las proteínas mutadas en los pacientes con LSD pueden ser estables y entregadas a los lisosomas (aunque con una función catalítica reducida), o pueden ser inestables con una entrega parcial o ausente a los lisosomas. Los efectos de las mutaciones individuales también pueden ser específicos de células y tejidos, dependiendo del patrón de expresión normal de las enzimas. En general, los «portadores» heterocigotos de mutaciones individuales en un gen lisosomal no desarrollan síntomas clínicos del trastorno, excepto en los trastornos vinculados al cromosoma X. Por ejemplo, en la enfermedad de Fabry, los patrones de inactivación X pueden conducir a grupos de células sin actividad enzimática, y las mujeres que portan una mutación de α-galactosidasa A pueden desarrollar una patología relacionada con la enfermedad.18 Además, se sabe que un gen lisosómico, el SMPD1 que codifica para la esfingomielinasa ácida (ASM), está «impreso paternalmente» (p.ej., expresado preferentemente del cromosoma materno), lo que sugiere que los individuos de tipo A y B NPD que heredan mutaciones SMPD1 «graves» en el cromosoma materno pueden verse más gravemente afectados que aquellos que heredan las mismas mutaciones del cromosoma paterno.19 Esto también sugiere que algunos individuos portadores de NPD de tipo A y B con mutaciones derivadas de la maternidad podrían presentar manifestaciones clínicas o de laboratorio del trastorno, y hay al menos un informe que documenta niveles de lipoproteínas de alta densidad séricas muy bajos en dichos individuos portadores.20

Los ensayos de diagnóstico para pacientes de los que se sospecha que tienen SDL generalmente se basan en la medición de actividades enzimáticas específicas en leucocitos aislados, fibroblastos cultivados o linfoblastos transformados. Para algunos trastornos, la identificación del portador y el diagnóstico prenatal también están disponibles. Sin embargo, debido a que la detección de las actividades enzimáticas individuales a menudo es compleja (p. ej., utiliza sustratos no naturales, detergentes y otras condiciones de ensayo específicas), se recomienda que la confirmación enzimática de los casos sospechosos se lleve a cabo en laboratorios especializados con experiencia en estos métodos. Además, debido a que en la mayoría de los LSD los leucocitos y los fibroblastos de la piel no son los tipos de células clínicamente relevantes, estos métodos de ensayo son, en el mejor de los casos, medidas indirectas de la función de la proteína lisosómica defectuosa en los sitios patológicos. Por esta razón, la predicción del resultado clínico de estas mediciones in vitro generalmente no es confiable.21 Por ejemplo, las células de pacientes con la forma neurológica infantil de NPD deficiente en ASM (tipo A) y la forma no neurológica de aparición tardía (tipo B) a menudo tienen actividades enzimáticas residuales similares, aunque su curso clínico es marcadamente diferente. Esto probablemente refleja la función de los polipéptidos ASM mutantes individuales en el cerebro. Existen muchos otros ejemplos para otras LSD, lo que plantea un desafío único para predecir los resultados fenotípicos en pacientes recién diagnosticados.

Como ya se ha señalado, se han identificado muchas anormalidades genéticas para la mayoría de los trastornos LSD individuales. Para la mayoría de las enfermedades, se han encontrado mutaciones múltiples, y la mayoría de estas son únicas (es decir, privadas) para familias individuales. Sin embargo, para algunas LSD hay poblaciones específicas que pueden tener mutaciones recurrentes causadas por efectos fundadores y/o consanguinidad, lo que facilita el uso de métodos de detección basados en el ADN para la detección del LSD. Esto se ha traducido de manera más efectiva en el uso clínico en la población judía asquenazí, en la que un número relativamente pequeño de mutaciones explica varias enfermedades de transmisión sexual.22 Esto ha llevado al establecimiento de un panel de detección de «Enfermedad Genética Judía» basado en el ADN y a la identificación poblacional de individuos portadores del mismo trastorno. Estas personas son remitidas a asesoramiento genético para ayudar con la planificación familiar y las opciones de resultados del embarazo. La implementación de estos exámenes de detección ha llevado a una reducción drástica en la incidencia de algunas enfermedades dentro de esta población (por ejemplo, la enfermedad infantil de Tay–Sachs), y probablemente conducirá a la prevención de otros trastornos también. La rápida evolución de métodos de secuenciación rentables y de alto rendimiento también es probable que abra otras poblaciones y trastornos a estos enfoques de detección basados en el ADN.23 Sin embargo, es importante tener en cuenta que no se han confirmado las consecuencias funcionales de la mayoría de las anomalías del ADN en la función de las proteínas, por lo que no se deben utilizar métodos basados en el ADN por sí solos para predecir los resultados clínicos en los pacientes a menos que las consecuencias bioquímicas de estas anomalías estén plenamente establecidas. En general, la confirmación de un caso sospechoso de LSD se debe lograr mediante estudios enzimáticos y basados en ADN, y en casos raros estas pruebas de laboratorio son útiles para predecir los resultados clínicos.