Aquí presentamos los resultados relevantes para la gestión de pacientes con MPS IVA. Los resultados de MPS VI se publican en un artículo complementario ( Recomendaciones para la gestión de MPS VI: orientación sistemática basada en la evidencia y el consenso ).

Insights de Grupos de Defensa de Pacientes

Los resultados de las consultas de PAG pusieron de relieve que las mayores necesidades y desafíos actuales insatisfechos a los que se enfrentan los pacientes con MPS IVA / VI incluyen: experiencia en el tratamiento, tiempo y acceso al tratamiento, infraestructura adecuada, mantenimiento de la independencia y prejuicios sociales. Los resultados también resumieron los factores que afectan el pronóstico del paciente y la CV, las consideraciones clave para todas las intervenciones quirúrgicas con énfasis en la anestesia, las barreras para el uso de intervenciones médicas/quirúrgicas y las consideraciones para el paciente y el cuidador.

Los defensores de los pacientes que formaban parte del grupo SC presentaron información detallada de todas las consultas de PAG y se utilizaron para informar el desarrollo de las declaraciones de orientación y garantizar la representación de la voz del paciente. Estos conocimientos ayudaron al desarrollo de los principios generales para el manejo de pacientes con MPS IVA/VI, y aseguraron que la atención holística se considerara en todo el proceso de desarrollo de la orientación.

Resultados de Delphi modificado

La encuesta de Delphi modificado contenía 116 instrucciones que cubrían tanto MPS IVA como VI; a continuación se describen solo las declaraciones MPS IVA (Tablas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12). En la primera ronda de la votación modificada de Delphi, la encuesta en línea se envió a 197 médicos parlamentarios (nominados por el grupo SC), incluidos todos los miembros del SC. Se recibieron un total de 103 comunicaciones de 82 instituciones de 20 países (en el expediente adicional 4 se incluye más información, incluido el número de encuestados/declaraciones, las especialidades y geografías de los encuestados y los comentarios de los encuestados a las declaraciones de orientación). Siete de los encuestados no cumplían el umbral mínimo de experiencia y se excluyeron sus comunicaciones. De acuerdo con el umbral de criterios de consenso del 75%, 103/116 declaraciones alcanzaron consenso (expediente adicional 4). Las declaraciones de orientación que no llegaron a un consenso fueron revisadas por el CS y enmendadas en función de los comentarios de los participantes de Delphi modificado y la opinión clínica de expertos.

En la segunda ronda de la votación modificada de Delphi, se enviaron 13 declaraciones para que se volvieran a votar a 145 médicos del MPS (los expertos de especialidades no relevantes para estas declaraciones se eliminaron de la lista de correo). Se recibieron un total de 71 respuestas a encuestas de 53 instituciones de 18 países y dos de los encuestados no cumplieron el umbral mínimo de experiencia y sus respuestas se excluyeron (en el expediente adicional 5 se incluye más información, incluido el número de encuestados/declaraciones, las especialidades y geografías de los encuestados, y los comentarios de los encuestados a las declaraciones de orientación). Se llegó a un consenso sobre las 13 declaraciones (archivo adicional 5). En total, 87 declaraciones de orientación llegaron a un consenso para MPS IVA.

Evaluación de Directrices para la Investigación y Evaluación (AGREE) II evaluación

El rigor metodológico y la transparencia empleados en el desarrollo de esta guía se evaluaron a través de la revisión de los manuscritos en comparación con el instrumento validado AGREE II. Tres revisores independientes evaluaron el manuscrito y se abordaron las enmiendas sugeridas cuando fue posible; una segunda ronda de revisión posterior fue realizada por todos los revisores. A lo largo de cada criterio de AGREE II, las puntuaciones medias de dominio obtenidas fueron: alcance y propósito (85%), participación de las partes interesadas (85%), rigor en el desarrollo (73%), claridad en la presentación (78%), aplicabilidad (34%) e independencia editorial (64%) (la información completa, incluidas las puntuaciones de las dos rondas de evaluación de AGREE II, se puede encontrar en el archivo adicional 1: Apéndice 3). Los documentos de orientación recibieron una puntuación general de evaluación de las directrices de 5,3 / 7 (donde 1 representa la calidad más baja y 7 representa la calidad más alta).

Indicaciones de orientación

Principios generales (Tabla 2)

El SC observó que la detección temprana de recién nacidos en MPS IVA permitiría un diagnóstico más temprano si / cuando estuviera disponible, lo que conduciría a una intervención más temprana, lo que probablemente cambiaría el curso de la enfermedad. Como las recomendaciones integrales para el diagnóstico de MPS IVA están fuera del alcance de esta guía, se pueden encontrar discusiones más detalladas sobre las pruebas de detección en recién nacidos en otras partes . Las directrices generales para el manejo del dolor en pacientes con MPS también se han publicado en otra parte .

Monitorización y evaluaciones de rutina recomendadas (Tabla 3)

Intervenciones modificadoras de la enfermedad

ERT (elosulfasa alfa) en pacientes con MPS IVA (Tabla 4)

Fundamento y base de datos probatorios La elosulfasa alfa es una forma recombinante de la enzima lisosómica humana GALNS, que es deficiente en pacientes con MPS IVA . El ERT con elosulfasa alfa tiene como objetivo restaurar transitoriamente la actividad de los GALN, evitando así la acumulación de KS y sulfato de condroitina-6 en los compartimentos lisosómicos de las células, que es responsable de las manifestaciones clínicas de MPS IVA. La elosulfasa alfa es actualmente el único tratamiento específico de la enfermedad que está autorizado para pacientes con MPS IVA, habiendo sido validado en ensayos clínicos . En un ensayo clínico de fase III, los pacientes que recibieron elosulfasa alfa por vía intravenosa a una dosis de 2 mg/kg/semana experimentaron reducciones en los niveles urinarios de sulfato de queratán (un biomarcador farmacodinámico para la enfermedad) . Se ha demostrado que la elosulfasa alfa mejora la resistencia y la capacidad de ejercicio (medida por el TM6M), lo que en parte puede estar relacionado con la mejora de la función respiratoria y la utilización del oxígeno . En un estudio de extensión a largo plazo también se observó una tendencia a la mejora del rendimiento de la AVD. Los hallazgos sugieren que la ERT de elosulfasa alfa a largo plazo se relaciona con la recuperación parcial de las capacidades funcionales, lo que mejora la capacidad de los pacientes de Morquio A para realizar la AVD . Las pruebas del efecto de la elosulfasa alfa en el hueso son actualmente limitadas y se requieren más investigaciones.

La elosulfasa alfa es bien tolerada y los resultados de un estudio piloto aleatorizado, doble ciego, han demostrado que el tratamiento reduce el dolor en algunos pacientes con MPS IVA . La mayoría de las reacciones adversas en los ensayos clínicos fueron reacciones asociadas a la perfusión (RAP), que se definen como reacciones que ocurren después del inicio de la perfusión hasta el final del día siguiente a la perfusión. En los ensayos clínicos se observaron reacciones adversas graves que incluyeron anafilaxia, hipersensibilidad y vómitos . Como se indica en la Información de prescripción de los Estados Unidos para la elosulfasa alfa, los síntomas más comunes de la RAI (que se producen en ≥10% de los pacientes tratados con elosulfasa alfa y ≥ 5% más en comparación con placebo) fueron dolor de cabeza, náuseas, vómitos, pirexia, escalofríos y dolor abdominal. Las RAI fueron generalmente leves o moderadas y la frecuencia fue mayor durante las primeras 12 semanas de tratamiento y tendieron a ocurrir con menos frecuencia con el tiempo .

La intervención temprana con elosulfasa alfa se asocia con una tendencia a la mejora del crecimiento, aunque los datos son actualmente limitados . La mayoría de los datos relacionados con el uso de elosulfasa alfa provienen de pacientes que iniciaron la terapia de emergencia relativamente más tarde en su enfermedad. El inicio temprano de la TRE probablemente cambiará el curso de la enfermedad en pacientes con MPS IVA; por lo tanto, se justifican estudios adicionales para determinar los resultados a largo plazo de los pacientes en los que se administra tratamiento con elosulfasa alfa desde una edad temprana.

Consideraciones antes de iniciar la TRE Es importante evaluar el impacto de la elosulfasa alfa a lo largo de toda la vida de forma individual, ya que los beneficios del tratamiento pueden no ser consistentes en todos los pacientes y puede haber subpoblaciones de pacientes en las que la relación riesgo-beneficio y la eficacia frente a la relación coste-eficacia es menos segura (por ejemplo, fenotipos menos graves) . El estado del paciente, la carga de la enfermedad, las comorbilidades y el pronóstico deben considerarse en su totalidad antes de iniciar el tratamiento. La primera dosis de elosulfasa alfa debe ser administrada (siempre que sea posible) por un médico con experiencia en trastornos metabólicos y debe realizarse en un centro de perfusión/hospital con instalaciones para el tratamiento eficaz de las reacciones alérgicas/anafilácticas. Siempre que sea posible, se puede considerar la perfusión domiciliaria; esta decisión debe ser tomada por el médico y el paciente. Una cuidadosa selección de los pacientes, un buen acceso vascular y un plan de tratamiento detallado de la RAI y la anafilaxia son esenciales para el éxito de este enfoque . Se debe tener en cuenta la necesidad de un dispositivo de acceso vascular totalmente implantable (DIVAD) para facilitar el acceso venoso a largo plazo para la administración frecuente o continua de TRE; se debe informar al paciente y a sus familias de los beneficios y riesgos del uso de dicho dispositivo . Los pacientes con enfermedades febriles agudas o respiratorias pueden tener un mayor riesgo de complicaciones potencialmente mortales por reacciones de hipersensibilidad; por lo tanto, se debe evaluar el estado clínico de cada paciente antes de la administración de elosulfasa alfa y, si es necesario, se debe considerar el retraso del tratamiento.

Se deben realizar consideraciones para vigilar la respuesta, evaluaciones basales y de seguimiento para medir la eficacia del tratamiento, antes y regularmente después de iniciar el tratamiento con elosulfasa alfa. Estos deben incluir niveles de uGAG / KS, pruebas de resistencia (preferiblemente de 6MWT), función respiratoria (si es compatible con la edad), crecimiento, altura y peso, dolor, AVD y CV. Se debe realizar un examen exhaustivo de la función de las extremidades superiores e inferiores (incluidos estudios de la amplitud de movimiento activa y pasiva y de la conducción nerviosa) para evaluar la evidencia de compresión de la médula cervical. También se debe realizar una evaluación de la historia clínica para obtener la mayor cantidad de información posible. Los criterios de parada se deben considerar de forma individual cuando la carga de la perfusión sea mayor que los beneficios del tratamiento; sin embargo, en la actualidad este punto no es universalmente predecible. Actualmente no hay pruebas publicadas que informen de los efectos de la interrupción de la terapia de emergencia en MPS IVA, y se requiere investigación adicional.

Consideraciones para el tratamiento de acontecimientos adversos específicos de interés Debido a la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad con elosulfasa alfa, los pacientes tratados en el programa de ensayos clínicos recibieron premedicación con antihistamínicos, con o sin antipiréticos, de 30 a 60 minutos antes del inicio de la perfusión. Este enfoque se sigue ampliamente en la práctica clínica, pero hay pruebas limitadas a favor o en contra de la necesidad de la premedicación. Se debe vigilar de cerca a los pacientes para detectar signos de anafilaxia durante y después de la administración de elosulfasa alfa y, si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, se recomienda el ingreso hospitalario. A los pacientes con antecedentes de RAI se les puede administrar premedicación adicional, como bloqueadores de los receptores H2 o montelukast sódico. Otros factores de riesgo también pueden incluir antecedentes de diátesis alérgica grave, estado asmático, reacciones a otras infusiones o productos biológicos, compromiso de la función pulmonar o de las vías respiratorias y antecedentes previos de una pausa significativa entre el tratamiento con ERT.

Las reacciones adversas asociadas a la perfusión generalmente se tratan reduciendo la velocidad de administración o interrumpiendo temporalmente la perfusión más la administración de antihistamínicos, antipiréticos adicionales o, en el caso de reacciones más graves, corticosteroides (durante un período de 12-18 horas antes de la perfusión). Debido al riesgo de apnea del sueño en pacientes con MPS IVA, se recomienda el uso de un antihistamínico no sedante.

TCMH en pacientes con MPS IVA (Tabla 5)

Justificación y base de pruebas Las pruebas que apoyan el uso del TCMH en pacientes con MPS IVA son limitadas y comprenden una pequeña número de estudios de casos y evaluación de la AVD en una sola institución después de una intervención quirúrgica . La evidencia de expresión de GALN se confirmó después del trasplante, lo que mostró el potencial de corrección cruzada de otros tejidos . No se han observado mejorías en altura y displasia esquelética, pero esto puede deberse al trasplante que se está realizando en pacientes de edad avanzada .

Debido a la mayor disponibilidad de donantes bien emparejados, la mejora de los cuidados de apoyo y la modificación de los regímenes de trasplante, los riesgos relacionados con el trasplante han disminuido en los últimos años; sin embargo, las tasas de mortalidad aún varían entre los centros según la experiencia, y persisten riesgos graves, incluida la muerte. Un estudio reciente sugiere que la mortalidad peri-trasplante ha mejorado; sin embargo, estos datos procedían de dos de los centros con más experiencia en trasplantes de MPS e incluían otros subtipos de MPS .

Debido a la falta de pruebas relacionadas específicamente con la MPS IVA y a los riesgos reconocidos de trasplante, el TCMH no puede considerarse como una terapia recomendada en pacientes con MPS IVA. Los datos más sólidos para el uso de TCMH son para otros tipos de MPS, a saber, MPS IH (síndrome de Hurler) . Los pacientes con MPS IH se tratan con TCMH debido a la eficacia de este enfoque en el tratamiento de las manifestaciones del sistema nervioso central (SNC) de la enfermedad, que no mejoran con la TRE . En MPS IH, se considera justificado el aumento del riesgo de TCMH en comparación con la TRE. Dado que la enfermedad del SNC no es prominente en los pacientes con MPS IVA, el perfil de riesgo y beneficio para el uso de TCMH en estos pacientes es menos claro. Hay informes de que la incidencia de hidrocefalia y estenosis cervical disminuye en pacientes con MPS IH tratados con TCMH en comparación con el tratamiento con TRE . Como no hay manifestaciones cognitivas inherentes en pacientes con MPS IVA similares a las observadas en pacientes con MPS IH, no está claro si el TCMH puede ser ventajoso en pacientes con MPS IVA y se debe tener precaución al extrapolar pruebas de otros tipos de MPS . Se necesitan más investigaciones para comprender mejor la eficacia y la seguridad a largo plazo del TCMH en pacientes con MPS IVA, y un estudio comparativo bien diseñado de TCMH y TRE en pacientes de edad y gravedad de la enfermedad similares.

Intervenciones para apoyar trastornos respiratorios y del sueño

Presión positiva continua de las vías respiratorias (CPAP), ventilación con presión positiva no invasiva (NIPPV), suplementación de oxígeno y monitorización de hipercapnia (Tabla 6)

Justificación y base de datos probatorios Las complicaciones respiratorias son una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con MPS IVA y a menudo se encuentran entre los primeros síntomas en aparecer . Las características típicas de MPS IVA incluyen obstrucción de las vías respiratorias superiores e inferiores y enfermedad pulmonar restrictiva que resulta de una variedad de anomalías anatómicas y funcionales. La obstrucción de las vías respiratorias superiores es atribuible a anomalías craneales, cuello corto y depósito progresivo de mordazas en los tejidos que rodean el tracto respiratorio superior supraglótico, mientras que la obstrucción de las vías respiratorias inferiores refleja el depósito de mordazas en las paredes de las vías respiratorias con la resultante traqueal y broncomalacia. El volumen pulmonar y la expansión torácica se ven aún más limitados por la baja estatura, las deformidades de la pared torácica y la organomegalia abdominal. Las manifestaciones clínicas incluyen infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior e inferior, apnea obstructiva del sueño (AOS) y alteración de la tolerancia al ejercicio . Si no se diagnostican y tratan adecuadamente las complicaciones respiratorias, puede producirse una insuficiencia respiratoria, que puede llevar a la muerte prematura . Existe evidencia de que la TRE a largo plazo se asocia con mejoras sostenidas de la función respiratoria en pacientes con MPS IVA . En contraste, se requieren intervenciones específicas más allá de la ERT para abordar la AOS y otras formas de trastornos respiratorios del sueño (SDB, por sus siglas en inglés).

La CPAP previene el colapso de las vías respiratorias superiores durante la inspiración y es el pilar del tratamiento de la AOS en la población general con efectos benéficos sobre la presión arterial, los eventos cardíacos, la mortalidad y la CV. Una revisión exhaustiva de la evaluación y las opciones de tratamiento para el SDB en la MPS concluye que la aplicación de CPAP puede prevenir el colapso funcional de las vías respiratorias durante la inspiración cuando está dormido y puede mejorar la hipertensión pulmonar relacionada con la obstrucción, la insuficiencia cardíaca y/o la insuficiencia respiratoria .

Se requiere una forma alternativa de terapia para los pacientes que presentan AOS persistente a pesar de la CPAP o hipoventilación durante el sueño. NIPPV proporciona una mayor presión durante la fase inspiratoria de la respiración para aumentar la ventilación. Aunque los datos de resultados en la MPS son escasos, la eficacia de esta terapia se ha demostrado en una amplia gama de enfermedades, incluidos los trastornos neuromusculares y de la pared torácica; que son características que se observan con frecuencia en pacientes con MPS. La evidencia sugiere que este enfoque resulta en una mejora de la CV, la capacidad funcional y la insuficiencia respiratoria .

Se puede prescribir oxígeno suplementario a personas que demuestren desaturación nocturna persistente de oxígeno y a pacientes que no toleran la terapia con CPAP o NIPPV. Se requiere precaución cuando se prescribe oxígeno debido a la supresión conocida del impulso respiratorio y la excitación del sueño, con la posibilidad de que empeore la hipercapnia preexistente o induzca la aparición de hipercapnia en pacientes susceptibles.

Las consideraciones para la intervención SDB se pueden manejar mediante la aplicación de CPAP, que administra aire a una presión elevada a través de una máscara que se ajusta alrededor de la nariz y/o la boca; sin embargo, se deben considerar las anomalías faciales que pueden dificultar el ajuste de la máscara. Se debe monitorizar a los pacientes para garantizar que no desarrollen hipoventilación sostenida. Para prevenir la neumonía, se deben recomendar vacunas contra patógenos respiratorios que causan infecciones por influenza y neumococo.

Anestesia e intervenciones quirúrgicas

Uso de anestesia en pacientes con MPS IVA (Tabla 7)

Justificación y base de datos Los pacientes con MPS IVA es probable que requieran anestesia para múltiples intervenciones quirúrgicas e investigaciones durante el manejo de su enfermedad, pero se consideran de alto riesgo debido a las posibles dificultades con la ventilación con máscara y la intubación endotraqueal. Otros factores de riesgo incluyen: la presencia de vías respiratorias estrechas por hipertrofia adenotonsilar y deformidad de las vías respiratorias inferiores, hipoplasia odontoidea de peg que causa inestabilidad potencial de la columna cervical y otras anomalías esqueléticas que causan deformidad torácica y disposición pulmonar. Además, también puede estar presente deterioro cardiovascular y neurológico .

En la literatura se han notificado acontecimientos adversos (incluyendo muertes y parálisis) ocurridos durante la anestesia . La intubación y la extubación pueden ser difíciles en pacientes con MPS IVA debido a varios factores, entre ellos:; longitud corta del cuello, rango de movimiento limitado (ROM) y obstrucción de las vías respiratorias superiores, que a menudo es causada por tejido amigdalino/adenoidal hipertrofiado, una lengua grande con micrognatia, estrechamiento subglótico e inestabilidad atlantoaxial debido a hipoplasia odontoidea y laxitud ligamentosa . Algunos pacientes también experimentan obstrucción traqueal, que en presencia de obstrucción coexistente de las vías respiratorias superiores, por lo general, no se reconoce y puede aumentar el riesgo de muerte durante la anestesia . La evaluación retrospectiva de 83 intubaciones de 108 anestésicos (en 28 pacientes) demostró dificultades en la intubación después de la fusión cervical . Se observaron anomalías en las vías respiratorias, incluida la aparición tortuosa de la tráquea y los bronquios como resultado de las anomalías en el cartílago hialino y los depósitos de glucosaminoglicanos, lo que sugiere que el MPS IVA produce anomalías en las vías respiratorias superiores y grandes .

El manejo de las vías respiratorias requerirá cuidado para mantener la neutralidad de la columna cervical y puede requerir el uso de técnicas de videolaringoscopia o fibroópticas. Aunque hipotéticamente, una mala perfusión relacionada con estrechamiento arterial y diámetros de foramina reducidos secundarios a la disostosis debe ser anticipada por un anestesista, monitorizada adecuadamente con líneas arteriales y apoyada en un rango casi normal durante los procedimientos.

Aunque la anestesia epidural se ha realizado con éxito en pacientes con MPS IVA , actualmente no se recomienda debido a las observaciones de infarto de médula espinal después de cirugías de extremidades inferiores en las que los pacientes recibieron una epidural para el manejo del dolor postoperatorio . Aunque faltan datos sobre el bloqueo de los nervios periféricos, este enfoque puede considerarse durante el cuidado de los pacientes con MPS IVA. El uso de la tecnología de ultrasonido también puede ayudar a un bloqueo nervioso exitoso. Se recomienda la monitorización neurofisiológica intraoperatoria para prevenir complicaciones significativas en esta población de alto riesgo; sin embargo, la disponibilidad es extremadamente variable.

Consideraciones para el uso de anestesia Debido al riesgo de obstrucción de las vías respiratorias superiores, la premedicación sedante preoperatoria se puede utilizar con precaución y solo con una monitorización adecuada. Antes de cualquier procedimiento que requiera sedación o anestesia, se debe realizar una evaluación de la anatomía de las vías respiratorias superiores e inferiores (por ejemplo, una nasofaringolaringoscopia flexible preoperatoria y una tomografía computarizada tridimensional cuando sea posible), la función cardíaca y la posible inestabilidad de la columna cervical. Se pueden realizar imágenes por resonancia magnética de la columna vertebral en una posición neutral o una radiografía de flexión/extensión de la columna iniciada por el paciente para evaluar el riesgo de compresión e inestabilidad de la médula espinal (la radiografía de extensión de flexión mide únicamente la inestabilidad). Las imágenes de flexión / extensión son importantes para evaluar la inestabilidad de la columna cervical antes de la anestesia. La frecuencia de las imágenes depende tanto de la edad del paciente como de su estado clínico. Debido a la posible inestabilidad de las regiones de la columna cervical y torácica, es fundamental mantener una posición neutral del cuello durante todas las cirugías (incluidas la intubación y la extubación) para evitar lesiones de la médula espinal (que pueden provocar parálisis), lesiones sensoriales con dolor por disestesia y/o pérdida de la propiocepción. El anestesista debe utilizar técnicas que permitan mantener una posición neutral del cuello, incluido el uso de una máscara laríngea para procedimientos más cortos, o la intubación con un videolaringoscopio o un endoscopio de fibra óptica. Se puede considerar el uso de una posición sentada y debe haber una gama de opciones disponibles para asegurar las vías respiratorias y la ventilación de apoyo. Si es posible, en un escenario de vía aérea muy difícil, la intubación puede completarse mientras los pacientes están despiertos, y si el paciente está anestesiado, se debe evitar el uso de agentes paralíticos de forma que se mantenga la respiración espontánea hasta que la intubación se complete con éxito. Desplazar la lengua hacia atrás antes de la intubación mediante retracción manual con un fórceps anular o un trozo de gasa puede ayudar a acceder a la laringe en niños con MPS IVA . Se debe disponer de un tubo endotraqueal más pequeño, que suele ser necesario para evitar la hinchazón intraoperatoria de las vías respiratorias y permitir una extubación exitosa. Siempre que sea posible, se debe extubar a los pacientes en el quirófano y pedirles que demuestren movimiento de las extremidades inferiores. Si no se puede lograr una intubación segura, se puede considerar la traqueotomía de forma electiva antes de una cirugía prolongada o para facilitar la atención postoperatoria. La presión arterial media debe mantenerse para maximizar la perfusión de la médula espinal y reducir el riesgo de lesión de la médula espinal. El manejo de cuidados intensivos a menudo no es necesario, pero puede ser necesario para procedimientos complicados o prolongados que requieren ventilación postoperatoria o traqueotomía perioperatoria. Si la ventilación se realiza a través de un tubo endotraqueal, es mejor apuntar a una extubación temprana para minimizar la hinchazón de las vías respiratorias. Cuando esté clínicamente indicado, se puede considerar el mantenimiento de la intubación durante la noche después del procedimiento para permitir la resolución de la hinchazón de las vías respiratorias. La extubación debe ser realizada por un anestesista experimentado capaz de inspeccionar las vías respiratorias antes de la extubación y, si es necesario, realizar la reintubación. Siempre que sea posible, se deben considerar técnicas alternativas (por ejemplo, bloqueo de nervios periféricos bajo sedación ligera) para evitar la anestesia general y los riesgos asociados. Sin embargo, el equipo quirúrgico siempre debe estar preparado para realizar anestesia general si es necesario.

Consideraciones después de la cirugía Para reducir el edema de las vías respiratorias, la profilaxis intraoperatoria con esteroides es el tratamiento estándar. El uso de profilaxis con esteroides en el tratamiento postoperatorio puede ser necesario en algunos pacientes durante 24 h después de la cirugía. Debe disponerse de tratamiento estándar para los pacientes con obstrucción de las vías respiratorias superiores que incluya VNIPP, CPAP y monitorización continua de la función respiratoria y cardíaca. El manejo de cuidados intensivos no es obligatorio para todos los pacientes, pero cuando sea necesario, debe mantenerse durante 24-48 h después de la cirugía debido a las posibles complicaciones de las secreciones orales, la rigidez de la caja torácica, la insuficiencia cardíaca y pulmonar, la apnea, el laringoespasmo, el broncoespasmo, la cianosis y la insuficiencia respiratoria.

Cirugías de extremidades en pacientes con MPS IVA (Tabla 8)

Fundamento y base de datos por lo general, se requieren intervenciones ortopédicas para prevenir la deformidad, mejorar la función física y reducir el dolor . Las características típicas de MPS IVA que no ocurren en otros tipos de MPS incluyen hipermovilidad articular y deformidad en las muñecas, que conducen a muñecas flexibles con agarre débil y pérdida de habilidades motoras finas. Los pacientes con MPS IVA tienen subluxación de las articulaciones de la cadera e inestabilidad de las articulaciones en las rodillas, lo que puede exacerbar el genu valgo, la dislocación de la rótula y las anomalías de la marcha . Casi todos los pacientes con MPS IVA desarrollan genu valgum en un grado lo suficientemente grave como para requerir cirugía . Una revisión de la literatura sobre los resultados de la cirugía ortopédica sugiere que la corrección del genu valgum por hemiepifisiodesis puede mejorar la CV y la función, incluida la mejora de la distancia a pie (medida por el TM6); sin embargo, los pacientes siguen teniendo un deterioro significativo en comparación con los individuos sanos . Un reporte de casos de reemplazos de rodilla en dos pacientes con MPS IVA también sugiere que la corrección del genu valgum mejora el eje mecánico, la movilidad, la AVD y la CV . Si bien hay más evidencia disponible para la corrección de genu valgum, los datos para otras cirugías de extremidades son limitados . La evidencia de los informes de casos respalda el uso de la reconstrucción de cadera lo antes posible (antes de los 10 años de edad) para minimizar la progresión de la subluxación y la displasia de cadera y para mejorar los resultados, reducir el dolor y facilitar el reemplazo de cadera después de la intervención quirúrgica. El SC experto comentó que se ha observado una mejora de la función después de la cirugía de cadera; sin embargo, la mayoría de la literatura publicada sugiere que los resultados de la cirugía de cadera se juzgan en gran medida por la apariencia radiográfica con poca correlación con la función. La evaluación de las radiografías pélvicas no mostró correlación entre la distancia de 6MWT y el grado de migración de cadera, y los pacientes con migración de cadera mayor de 40% no tuvieron una mayor probabilidad de estar en silla de ruedas . En general, la opinión de los expertos del grupo SC es que los pacientes son más móviles después de la cirugía de cadera; sin embargo, la literatura es escasa y se requieren más datos para respaldar estas observaciones.

La selección de pacientes para la intervención Antes de la intervención ortopédica en pacientes con MPS IVA, los riesgos de morbilidad y mortalidad, el nivel de dolor, el momento óptimo y la preferencia del paciente se deben considerar caso por caso. La necesidad de cirugía de cadera se puede determinar por la presencia de dolor de cadera, resistencia reducida para caminar y hallazgos radiográficos anormales que indican displasia de cadera o alineación de las extremidades inferiores. La cirugía de modulación del crecimiento debe iniciarse tan pronto como se observe la deformidad, o si el ángulo tibial-femoral es mayor de 15 grados. Para obtener resultados óptimos, debe realizarse temprano durante el período de crecimiento debido a la desaceleración en el crecimiento que se produce a medida que el esqueleto madura, sin embargo, la opinión clínica experta varía con respecto a la edad ideal para realizar la cirugía. El período posterior al inicio de la terapia ERT también puede ser un buen momento para realizar la cirugía de modulación del crecimiento. La hemiepifisiodesis está indicada en la primera década de vida, después de este punto se debe considerar la osteotomía.

Actualmente no hay ninguna intervención quirúrgica de mano que se pueda recomendar para mejorar la debilidad del agarre, pero mantener la flexibilidad vital para la transferencia y la ADL adecuada. Se pueden usar férulas externas hechas a medida para ayudar con ciertas tareas, por ejemplo, levantar objetos pesados. Los terapeutas ocupacionales son vitales para ayudar con la ADL, incluido el suministro de dispositivos para realizar las tareas necesarias. Los pacientes con agarre débil pueden aprender a adaptarse para dominar la AVD necesaria.

Consideraciones para la monitorización y evaluación pre y postquirúrgica El objetivo principal de la cirugía de extremidades no es mejorar o restaurar la ROM de las articulaciones, sino reducir el dolor o mejorar la movilidad. La medición del goniómetro realizada por un fisioterapeuta/terapeuta ocupacional/reumatólogo puede ser útil, pero es posible que no esté disponible en todos los centros. Las evaluaciones físicas posteriores a la cirugía se deben realizar regularmente, ya que los pacientes con MPS IVA pueden requerir cirugías/intervenciones repetidas. Los pacientes sometidos a hemiepifisiodesis alrededor de la rodilla en un nivel (tibial o femoral solamente) y que muestren evidencia de progresión del genu valgum durante el seguimiento deben considerarse para un segundo procedimiento de modulación del crecimiento en el nivel no operado (tibial o femoral).

Consideraciones para la cirugía Todas las cirugías deben ser supervisadas por un anestesista con experiencia en el tratamiento de la MPS y/o en el manejo complejo de las vías respiratorias (consultar las recomendaciones sobre anestésicos). Las cirugías de extremidades deben ser realizadas por un cirujano ortopédico con un conocimiento básico de la MPS, que incluye: presentación clínica, anomalías musculoesqueléticas y hallazgos radiográficos. Se recomienda una estancia hospitalaria de una noche después de la cirugía de cadera para permitir el acceso a cuidados intensivos, en caso de que sea necesario, aunque esto puede no ser necesario para cirugías más leves, como hemiepifisiodesis. Se recomienda terapia física intensiva a largo plazo después de la cirugía para mejorar la recuperación.

Cirugías de columna en pacientes con MPS IVA (Tabla 9)

Justificación y base de evidencia causa principal de morbilidad y mortalidad en pacientes con MPS IVA. El diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno de la estenosis espinal/inestabilidad son fundamentales para prevenir o detener el deterioro neurológico y la pérdida de la función. La afectación espinal en pacientes con MPS IVA ocurre en tres lugares. El compromiso cervical, particularmente la inestabilidad y la compresión en C1–C2, es muy común y predispone a las pacientes a mielopatía, parálisis y muerte súbita . La patología cervical superior y craneocervical se observa comúnmente en pacientes con MPS IVA; la hipoplasia de las guaridas en combinación con laxitud ligamentosa puede conducir a inestabilidad atlantoaxial y, posteriormente, a estenosis del canal espinal y compresión de la médula espinal . Aunque la inestabilidad de la unión craneocervical juega un papel importante en la patología del cordón cervical en pacientes con MPS IVA, un análisis retrospectivo de 28 pacientes sugiere que la cirugía de descompresión sin estabilización occipito-cervical puede producir buenos resultados postoperatorios . La compresión de la médula espinal también puede ocurrir a nivel cervicotorácico, y a menudo se pasa por alto . La compresión de la médula espinal debido a la deformidad cifótica a nivel toracolumbar no es tan común, pero puede llevar a paraplejia . La evidencia de estudios de casos pequeños en pacientes con MPS indica que la fusión de la columna toracolumbar se asoció con buenos resultados .

La TRE y el TCMH son de uso limitado para prevenir el desarrollo de deformidades esqueléticas en pacientes con MPS IVA, por lo tanto, la intervención quirúrgica temprana es importante para manejar las manifestaciones neurológicas. La inestabilidad espinal puede exacerbar la compresión de la médula espinal; por lo tanto, se puede requerir una combinación de múltiples cirugías. Sobre la base de la experiencia de los expertos y de algunas series de casos/estudios, el consenso es que los resultados postoperatorios a corto plazo son generalmente favorables, con altas tasas de fusión, así como diversos grados de mejoría neurológica, mejores resultados clínicos y reducción de la morbilidad a largo plazo .

La selección de pacientes para intervención Las indicaciones para cirugía incluyen compresión de la médula espinal cervical determinada por síntomas clínicos (como debilidad, entumecimiento, parestesia y dificultad para caminar) y signos de la neurona motora superior o hallazgos radiográficos y de resonancia magnética (incluidos hallazgos radiográficos simples que sugieran estenosis e inestabilidad y hallazgos de resonancia magnética de estenosis extradural, compresión de la médula, mielomalacia e inestabilidad).

Se debe tener en cuenta el momento de la cirugía en relación con el reemplazo de la válvula cardíaca, ya que este último procedimiento podría comprometer posteriormente al paciente a una terapia anticoagulante de por vida.

Consideraciones para la cirugía Las cirugías de columna deben ser realizadas por un neurocirujano y/o cirujano de columna con un conocimiento básico de la MPS y de la presentación clínica, anomalías musculoesqueléticas y hallazgos radiográficos asociados con este grupo de trastornos .

Cirugía oftálmica en pacientes con MPS IVA (Tabla 10)

Justificación y base de la evidencia Las manifestaciones oftálmicas más notables en pacientes con MPS IVA son pseudoexoftalmos secundarios a órbitas poco profundas, retinopatía nublada corneal y neuropatía óptica . Aunque la opacificación corneal en pacientes con MPS IVA es generalmente leve, la opacificación tiende a empeorar con la edad, y se ha notificado una opacificación grave en algunos pacientes mayores . Los injertos de córnea transparentes se pueden lograr para pacientes con MPS IVA que tienen opacidad corneal; estos pueden mejorar la agudeza visual en algunos pacientes . No se notificaron casos de rechazo o recidiva en estudios de trasplante de córnea en pacientes con MPS IVA . Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos estudios se realizaron en adultos y que las tasas de rechazo tienden a ser más altas en niños.

La selección de pacientes para intervención de trasplante de córnea solo debe considerarse una vez que se hayan evaluado las anomalías de la retinopatía y del nervio óptico (mediante electrorretinografía y potenciales evocados visuales) y se haya excluido como un factor contribuyente significativo a la pérdida de visión. La elección de la técnica quirúrgica para el trasplante de córnea (queratoplastia lamelar anterior profunda versus queratoplastia penetrante ) debe hacerse caso por caso. Existen algunas pruebas extrapoladas de la población general que sugieren que es más probable que se produzca rechazo después de la FC que después de la DALK , por lo que se debe considerar la DALK en pacientes con MPS IVA.

Consideraciones para la intervención (p. ej., en caso de cirugía) Se puede utilizar anestesia monitorizada con sedación adecuada, incluido el uso de CPAP/NIPPV nasal, al realizar cirugía ocular en pacientes con MPS IVA. Se requiere tratamiento tópico a largo plazo después del trasplante de córnea, al igual que una evaluación oftálmica regular a largo plazo (anual) para determinar la salud del injerto de córnea y verificar la recurrencia de los depósitos corneales y el control del astigmatismo. Los signos de rechazo requieren una evaluación oftálmica inmediata para evitar el fracaso del injerto. Se requiere un seguimiento para controlar la neuropatía óptica que surge debido al aumento de la presión intracraneal. Los síntomas pueden incluir reducción de la agudeza visual, reacciones anormales en la pupila, nuevos defectos en el campo visual o hinchazón del nervio óptico (o, más comúnmente, atrofia óptica).

Cirugía cardiotorácica en pacientes con MPS IVA (Tabla 11)

La afectación cardíaca en los pacientes con MPS I, II y VI es más frecuente . Sin embargo, los resultados de un estudio observacional en 54 pacientes adolescentes y adultos jóvenes con MPS IVA identificaron dilatación de la raíz aórtica relacionada con la edad, engrosamiento de las válvulas cardíacas del lado izquierdo, aumento de la frecuencia cardíaca y deterioro del patrón de llenado diastólico . La disfunción valvular se presentó en 5/54 pacientes, siendo la insuficiencia aórtica la más frecuente .

La selección de pacientes para la realización de la intervención y la interpretación de la ecocardiografía debe ser completada por un médico familiarizado con los hallazgos patológicos esperados en pacientes con MPS IVA . Las decisiones de reemplazo valvular deben basarse en las directrices actuales de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), la Asociación Europea de Cirugía Cardiotorática (EACTS) y la Asociación Americana del Corazón (AHA), junto con la evaluación de las comorbilidades existentes, el riesgo quirúrgico y el potencial de rehabilitación. El reemplazo de la válvula aórtica con trans-catéter puede ser factible para algunos pacientes con MPS IVA. El procedimiento de Ross está contraindicado en pacientes con enfermedad valvular sistémica y no debe emplearse en pacientes con MPS IVA. El anillo de válvula pequeño puede impedir el reemplazo de válvula con válvulas cardíacas mecánicas y bio-protésicas existentes en la actualidad. No se ha notificado reemplazo de raíz aórtica en pacientes con MPS IVA.

Consideración para cirugía La cirugía cardíaca en pacientes con MPS IVA debe realizarse en un centro de excelencia con un equipo con experiencia en el tratamiento de MPS y reemplazo valvular de alto riesgo. Cuando sea posible, un especialista en anestesia debe asistir al equipo de anestesia cardíaca durante la evaluación preoperatoria para formular el cuidado anestésico relacionado con la MPS. El cuidado de las vías respiratorias, incluida la necesidad de traqueotomía, debe evaluarse caso por caso. Los principios de atención de la anestesia (descritos en las recomendaciones sobre anestésicos) deben seguirse durante el cuidado de pacientes con MPS IVA para procedimientos cardíacos.

Cirugía de oído, nariz y garganta en pacientes con MPS IVA (Tabla 12)

Justificación y las manifestaciones otorrinolaringológicas de base probatoria son comunes en pacientes con MPS IVA. Estos a menudo involucran trastornos auditivos, otitis media serosa y deformidades de los huesecillos, que pueden tener un impacto significativo en el estado funcional y la CV del paciente . La pérdida auditiva mixta es más común que la pérdida auditiva conductiva o neurosensorial sola . La evidencia de dos estudios de seguimiento no aleatorizados indica que la cirugía otorrinolaringológica (por ejemplo, adenotonsilectomía, adenoidectomía con inserción de tubos de ventilación del oído medio, amigdalectomía, traqueotomía y exéresis de pólipos de las cuerdas vocales) reduce la hipoacusia, la otitis media, las infecciones del tracto respiratorio superior, la aparición de AOS y la necesidad de timpanogramas de tipo B. También se informó que la CV mejoró en algunos pacientes . Los resultados de otros estudios de seguimiento no aleatorizados muestran que la amigdalectomía y/o la adenoidectomía mejoran la AOS en la mayoría de los pacientes con MPS; sin embargo, la tasa de recurrencia después de la adenoidectomía es alta . Los riesgos incluyen el desarrollo de hemorragia secundaria después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía. Además, las intubaciones difíciles son comunes en estos pacientes y pueden ser mortales . Las opciones quirúrgicas avanzadas, como la uvulopalatofaringoplastia, la cirugía de avance mandibular o la reducción de lengua, son actualmente experimentales. Si bien un miembro del CS tenía experiencia, actualmente no hay datos ni experiencia suficientes para hacer recomendaciones sobre el uso de estos procedimientos invasivos en pacientes con MPS IVA.

Consideraciones para la cirugía Se recomiendan vacunas contra patógenos respiratorios que causan infecciones por influenza y neumococo para prevenir la neumonía. La inserción de tubos de ventilación debe realizarse de acuerdo con las directrices para la población pediátrica general . Antes de realizar una amigdalectomía, el médico debe derivar a los niños con MPS IVA para que se les realice una polisomnografía para evaluar la SDB . Los pacientes que se han sometido a amigdalectomía y / o adenotonsilectomía se deben observar como pacientes internos y es posible que deban permanecer en el hospital, preferiblemente en cuidados intensivos, en el período postoperatorio temprano para controlar la permeabilidad de las vías respiratorias. Es posible que deban permanecer hospitalizados durante días adicionales para permitir un seguimiento estrecho de posibles hemorragias y otras complicaciones. Se debe evaluar a los pacientes con tubos de ventilación cada 3 meses, y se debe realizar un examen audiológico postoperatorio si no hay mejoría en la audición. El plan de anestesia debe ser discutido conjuntamente entre el otorrinolaringólogo y el equipo de atención de anestesia. Se deben tomar precauciones para prevenir la compresión de la médula espinal durante los procedimientos quirúrgicos.