Hace nueve años aproveché la oportunidad de unirme al equipo internacional que estaba identificando la secuencia de bases de ADN, o «letras», en el genoma del chimpancé común (Pan troglodytes). Como bioestadística con un interés de larga data en los orígenes humanos, estaba ansiosa por alinear la secuencia de ADN humano junto a la de nuestro pariente vivo más cercano y hacer un balance. Surgió una verdad humillante: nuestros planos de ADN son casi 99 por ciento idénticos a los suyos. Es decir, de los tres mil millones de letras que componen el genoma humano, solo 15 millones de ellas, menos del 1 por ciento, han cambiado en los seis millones de años más o menos desde que los linajes humano y chimpancé divergieron.

La teoría evolutiva sostiene que la gran mayoría de estos cambios tuvieron poco o ningún efecto en nuestra biología. Pero en algún lugar entre esos aproximadamente 15 millones de bases yacen las diferencias que nos hicieron humanos. Estaba decidido a encontrarlos. Desde entonces, yo y otros hemos hecho un progreso tentador en la identificación de una serie de secuencias de ADN que nos diferencian de los chimpancés.

Una sorpresa temprana

A pesar de representar solo un pequeño porcentaje del genoma humano, millones de bases siguen siendo un vasto territorio para buscar. Para facilitar la caza, escribí un programa de computadora que escanearía el genoma humano en busca de las piezas de ADN que más han cambiado desde que los humanos y los chimpancés se separaron de un ancestro común. Debido a que la mayoría de las mutaciones genéticas aleatorias no benefician ni dañan a un organismo, se acumulan a un ritmo constante que refleja la cantidad de tiempo que ha pasado desde que dos especies vivas tuvieron un antepasado común (a este ritmo de cambio se le llama a menudo el «tictac del reloj molecular»). La aceleración en esa tasa de cambio en alguna parte del genoma, por el contrario, es un sello distintivo de la selección positiva, en la que las mutaciones que ayudan a un organismo a sobrevivir y reproducirse tienen más probabilidades de transmitirse a las generaciones futuras. En otras palabras, aquellas partes del código que han sufrido la mayor modificación desde la división chimpancé-humano son las secuencias que más probablemente dieron forma a la humanidad.

En noviembre de 2004, después de meses de depuración y optimización de mi programa para que se ejecutara en un clúster de computadoras masivo en la Universidad de California, Santa Cruz, finalmente terminé con un archivo que contenía una lista clasificada de estas secuencias en rápida evolución. Con mi mentor David Haussler inclinado sobre mi hombro, miré el golpe principal, un tramo de 118 bases que en conjunto se conocieron como región acelerada humana 1 (HAR1). Usando la U.C. Santa Cruz genome browser, una herramienta de visualización que anota el genoma humano con información de bases de datos públicas, amplié HAR1. El navegador mostró las secuencias HAR1 de un humano, chimpancé, ratón, rata y pollo, todas las especies de vertebrados cuyos genomas habían sido decodificados para entonces. También reveló que experimentos previos de detección a gran escala habían detectado actividad HAR1 en dos muestras de células cerebrales humanas, aunque ningún científico había nombrado o estudiado la secuencia todavía. Gritamos: «¡Increíble!»al unísono, cuando vimos que HAR1 podría ser parte de un gen nuevo para la ciencia que está activo en el cerebro.

Nos habíamos ganado el premio gordo. El cerebro humano es bien conocido por diferir considerablemente del cerebro del chimpancé en términos de tamaño, organización y complejidad, entre otros rasgos. Sin embargo, los mecanismos de desarrollo y evolución subyacentes a las características que distinguen al cerebro humano son poco conocidos. HAR1 tenía el potencial de iluminar este aspecto más misterioso de la biología humana.

Pasamos el año siguiente averiguando todo lo que pudimos sobre la historia evolutiva de HAR1 comparando esta región del genoma en varias especies, incluidos 12 vertebrados más que se secuenciaron durante ese tiempo. Resulta que hasta que llegaron los humanos, HAR1 evolucionó extremadamente lentamente. En pollos y chimpancés, cuyos linajes divergieron hace unos 300 millones de años, solo dos de las 118 bases difieren, en comparación con 18 diferencias entre humanos y chimpancés, cuyos linajes divergieron mucho más recientemente. El hecho de que HAR1 fue esencialmente congelado en el tiempo a través de cientos de millones de años indica que hace algo muy importante; que luego se sometió a una revisión abrupta en humanos sugiere que esta función se modificó significativamente en nuestro linaje.

Una pista crítica de la función de HAR1 en el cerebro surgió en 2005, después de que mi colaborador Pierre Vanderhaeghen de la Universidad Libre de Bruselas obtuviera un frasco de copias de HAR1 de nuestro laboratorio durante una visita a Santa Cruz. Usó estas secuencias de ADN para diseñar una etiqueta molecular fluorescente que se encendería cuando se activara HAR1 en células vivas, es decir, se copiara del ADN al ARN. Cuando los genes típicos se activan en una célula, la célula primero hace una copia de ARN mensajero móvil y luego utiliza el ARN como plantilla para sintetizar alguna proteína necesaria. El etiquetado reveló que el HAR1 está activo en un tipo de neurona que desempeña un papel clave en el patrón y el diseño de la corteza cerebral en desarrollo, la capa cerebral más externa arrugada. Cuando las cosas van mal en estas neuronas, el resultado puede ser un trastorno congénito grave, a menudo mortal, conocido como lisencefalia («cerebro liso»), en el que la corteza carece de sus pliegues característicos y exhibe un área de superficie marcadamente reducida. El mal funcionamiento en estas mismas neuronas también está relacionado con el inicio de la esquizofrenia en la edad adulta.

HAR1 es por lo tanto activo en el momento y lugar adecuados para ser instrumental en la formación de una corteza sana. (Otras pruebas sugieren que, además, puede desempeñar un papel en la producción de esperma. Pero exactamente cómo esta parte del código genético afecta el desarrollo de la corteza es un misterio que mis colegas y yo todavía estamos tratando de resolver. Estamos ansiosos por hacerlo: la reciente ráfaga de sustituciones de HAR1 puede haber alterado significativamente nuestros cerebros.

más Allá de tener una notable historia evolutiva, HAR1 es especial porque no codifica una proteína. Durante décadas, la investigación en biología molecular se centró casi exclusivamente en genes que especifican proteínas, los componentes básicos de las células. Pero gracias al Proyecto Genoma Humano, que secuenció nuestro propio genoma, los científicos ahora saben que los genes codificadores de proteínas constituyen solo el 1,5 por ciento de nuestro ADN. El otro 98,5 por ciento, a veces denominado ADN basura, contiene secuencias reguladoras que le dicen a otros genes cuándo encenderse y apagarse y genes que codifican ARN que no se traduce en una proteína, así como una gran cantidad de ADN con propósitos que los científicos solo están comenzando a comprender.

Basándonos en los patrones de la secuencia HAR1, predijimos que HAR1 codifica ARN, una corazonada que Sofie Salama, Haller Igel y Manuel Ares, todos en U. C. Santa Cruz, posteriormente confirmado en 2006 a través de experimentos de laboratorio. De hecho, resulta que el HAR1 humano reside en dos genes superpuestos. La secuencia HAR1 compartida da lugar a un tipo completamente nuevo de estructura de ARN, que se suma a las seis clases conocidas de genes de ARN. Estos seis grupos principales abarcan más de 1.000 familias diferentes de genes de ARN, cada uno distinguido por la estructura y función del ARN codificado en la célula. HAR1 es también el primer ejemplo documentado de una secuencia codificante de ARN que parece haber sufrido una selección positiva.

Puede parecer sorprendente que nadie prestara atención a estas increíbles 118 bases del genoma humano antes. Pero en ausencia de tecnología para comparar fácilmente genomas completos, los investigadores no tenían forma de saber que HAR1 era más que solo otra pieza de ADN basura.

Pistas del lenguaje

Las comparaciones de genoma completo en otras especies también han proporcionado otra idea crucial de por qué los humanos y los chimpancés pueden ser tan diferentes a pesar de ser muy parecidos en sus genomas. En la última década se han secuenciado los genomas de miles de especies (en su mayoría microbios). Resulta que dónde ocurren las sustituciones de ADN en el genoma, en lugar de cuántos cambios surgen en general, puede importar mucho. En otras palabras, no es necesario cambiar gran parte del genoma para crear una nueva especie. La forma de evolucionar a un humano de un ancestro humano-chimpancé no es acelerar el tictac del reloj molecular en su conjunto. Más bien, el secreto es que se produzcan cambios rápidos en sitios donde esos cambios hacen una diferencia importante en el funcionamiento de un organismo.

HAR1 es sin duda un lugar. También lo es el gen FOXP2, que contiene otra de las secuencias de cambio rápido que identifiqué y que se sabe que está involucrada en el habla. Su papel en el habla fue descubierto por investigadores de la Universidad de Oxford, que informaron en 2001 que las personas con mutaciones en el gen son incapaces de realizar ciertos movimientos faciales sutiles y de alta velocidad necesarios para el habla humana normal, a pesar de que poseen la capacidad cognitiva para procesar el lenguaje. La secuencia humana típica muestra varias diferencias con la del chimpancé: dos sustituciones de base que alteraron su producto proteico y muchas otras sustituciones que pueden haber llevado a cambios que afectan cómo, cuándo y dónde se usa la proteína en el cuerpo humano.

Un hallazgo ha arrojado algo de luz sobre cuándo apareció la versión que permite el habla de FOXP2 en homínidos: en 2007, científicos del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva en Leipzig secuenciaron FOXP2 extraído de un fósil neandertal y descubrieron que estos humanos extintos tenían la versión humana moderna del gen, tal vez permitiéndoles enunciar como lo hacemos nosotros. Las estimaciones actuales para cuando los linajes neandertales y humanos modernos se dividieron sugieren que la nueva forma de FOXP2 debe haber surgido al menos hace medio millón de años. La mayor parte de lo que distingue el lenguaje humano de la comunicación vocal en otras especies, sin embargo, no proviene de los medios físicos, sino de la capacidad cognitiva, que a menudo se correlaciona con el tamaño del cerebro. Los primates generalmente tienen un cerebro más grande de lo que se esperaría de su tamaño corporal. Pero el volumen del cerebro humano se ha más que triplicado desde el ancestro humano chimpancé, un estirón de crecimiento que los investigadores de genética solo han comenzado a desentrañar.

Uno de los ejemplos mejor estudiados de un gen vinculado al tamaño del cerebro en humanos y otros animales es el ASPM. Los estudios genéticos de personas con una afección conocida como microcefalia, en la que el cerebro se reduce hasta en un 70 por ciento, descubrieron el papel de la ASPM y otro gen, CDK5RAP2, en el control del tamaño del cerebro. Más recientemente, investigadores de la Universidad de Chicago, la Universidad de Michigan y la Universidad de Cambridge han demostrado que la ASPM experimentó varias ráfagas de cambio a lo largo de la evolución de los primates, un patrón indicativo de selección positiva. Al menos una de estas explosiones ocurrió en el linaje humano, ya que divergió del de los chimpancés y, por lo tanto, fue potencialmente instrumental en la evolución de nuestros cerebros grandes.

Otras partes del genoma pueden haber influido menos directamente en la metamorfosis del cerebro humano. El escaneo de computadora que identificó a HAR1 también encontró otras 201 regiones aceleradas humanas, la mayoría de las cuales no codifican proteínas ni siquiera ARN. (Un estudio relacionado realizado en el Instituto Wellcome Trust Sanger en Cambridge, Inglaterra, detectó muchos de los mismos HARs. En cambio, parecen ser secuencias reguladoras que indican a los genes cercanos cuándo encenderse y apagarse. Sorprendentemente, más de la mitad de los genes ubicados cerca de HARs están involucrados en el desarrollo y la función del cerebro. Y, como es el caso de FOXP2, los productos de muchos de estos genes pasan a regular otros genes. Por lo tanto, a pesar de que los HARs constituyen una porción minúscula del genoma, los cambios en estas regiones podrían haber alterado profundamente el cerebro humano al influir en la actividad de redes completas de genes.

Más allá del Cerebro

Aunque gran parte de la investigación genética se ha centrado en dilucidar la evolución de nuestro sofisticado cerebro, los investigadores también han estado reconstruyendo cómo surgieron otros aspectos únicos del cuerpo humano. HAR2, una región reguladora de genes y el segundo sitio más acelerado de mi lista, es un buen ejemplo. En 2008, investigadores del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley mostraron que las diferencias de base específicas en la versión humana de HAR2 (también conocida como HACNS1), en relación con la versión en primates no humanos, permiten que esta secuencia de ADN impulse la actividad génica en la muñeca y el pulgar durante el desarrollo fetal, mientras que la versión ancestral en otros primates no puede. Este hallazgo es particularmente provocativo porque podría sustentar cambios morfológicos en la mano humana que permitieran la destreza necesaria para fabricar y usar herramientas complejas.

Además de sufrir cambios de forma, nuestros antepasados también experimentaron cambios de comportamiento y fisiológicos que los ayudaron a adaptarse a circunstancias alteradas y migrar a nuevos entornos. Por ejemplo, la conquista del fuego hace más de un millón de años y la revolución agrícola hace unos 10.000 años hicieron que los alimentos ricos en almidón fueran más accesibles. Pero los cambios culturales por sí solos no fueron suficientes para explotar estos comestibles ricos en calorías. Nuestros predecesores tuvieron que adaptarse genéticamente a ellos.

Los cambios en el gen AMY1, que codifica la amilasa salival, una enzima que participa en la digestión del almidón, constituyen una adaptación bien conocida de este tipo. El genoma de los mamíferos contiene múltiples copias de este gen, con el número de copias que varía entre las especies e incluso entre los seres humanos individuales. Pero en general, en comparación con otros primates, los humanos tienen un número especialmente grande de copias AMY1. En 2007, los genetistas de la Universidad Estatal de Arizona mostraron que las personas que portan más copias de AMY1 tienen más amilasa en su saliva, lo que les permite digerir más almidón. Por lo tanto, la evolución de AMY1 parece involucrar tanto el número de copias del gen como los cambios específicos en su secuencia de ADN.

Otro ejemplo famoso de adaptación dietética involucra el gen de la lactasa( LCT), una enzima que permite a los mamíferos digerir el carbohidrato lactosa, también conocido como azúcar de la leche. En la mayoría de las especies, solo los lactantes pueden procesar la lactosa. Pero hace unos 9.000 años, muy recientemente, en términos evolutivos, los cambios en el genoma humano produjeron versiones de LCT que permitieron a los adultos digerir la lactosa. La LCT modificada evolucionó de forma independiente en poblaciones europeas y africanas, lo que permitió a los portadores digerir la leche de animales domésticos. Hoy en día, los descendientes adultos de estos antiguos pastores son mucho más propensos a tolerar la lactosa en sus dietas que los adultos de otras partes del mundo, incluidas Asia y América Latina, muchos de los cuales son intolerantes a la lactosa como resultado de tener la versión ancestral del gen de los primates.

La TCL no es el único gen que se sabe que está evolucionando en humanos en este momento. El proyecto genoma del chimpancé identificó a otros 15 en el proceso de alejarse de una versión que era perfectamente normal en nuestros antepasados simios y que funciona bien en otros mamíferos, pero que, en esa forma antigua, está asociada con enfermedades como el Alzheimer y el cáncer en los humanos modernos. Varios de estos trastornos afectan a los seres humanos solos o ocurren en tasas más altas en los seres humanos que en otros primates. Los científicos están investigando las funciones de los genes involucrados en un intento de establecer por qué las versiones ancestrales de estos genes se volvieron desadaptativas en nosotros. Estos estudios podrían ayudar a los médicos a identificar a aquellos pacientes que tienen una mayor probabilidad de contraer una de estas enfermedades potencialmente mortales, con la esperanza de ayudarlos a evitar enfermedades. Los estudios también pueden ayudar a los investigadores a desarrollar nuevos tratamientos.

Con lo Bueno Viene lo Malo

Cuando los investigadores examinan el genoma humano en busca de evidencia de selección positiva, los mejores candidatos están frecuentemente involucrados en la inmunidad. No es de extrañar que la evolución juegue tanto con estos genes: en ausencia de antibióticos y vacunas, el obstáculo más probable para que las personas transmitan sus genes probablemente sería una infección potencialmente mortal que ataca antes del final de sus años de procreación. Acelerar aún más la evolución del sistema inmunológico es la adaptación constante de los patógenos a nuestras defensas, lo que lleva a una carrera armamentista evolutiva entre microbios y huéspedes.

Los registros de estas luchas quedan en nuestro ADN. Esto es particularmente cierto para los retrovirus, como el VIH, que sobreviven y se propagan insertando su material genético en nuestros genomas. El ADN humano está lleno de copias de estos genomas retrovirales, muchos de los virus que causó enfermedades hace millones de años y que ya no circulan. Con el tiempo, las secuencias retrovirales acumulan mutaciones aleatorias al igual que cualquier otra secuencia, de modo que las diferentes copias son similares pero no idénticas. Al examinar la cantidad de divergencia entre estas copias, los investigadores pueden usar técnicas de reloj molecular para fechar la infección retroviral original. Las cicatrices de estas infecciones antiguas también son visibles en los genes del sistema inmune del huésped que se adaptan constantemente para combatir los retrovirus en constante evolución.

PtERV1 es uno de esos virus reliquia. En los seres humanos modernos, una proteína llamada TRIM5a actúa para evitar que el PtERV1 y los retrovirus relacionados se replicen. La evidencia genética sugiere que una epidemia de PtERV1 plagó a antiguos chimpancés, gorilas y humanos que vivían en África hace unos cuatro millones de años. Para estudiar cómo los diferentes primates respondieron al PtERV1, en 2007 los investigadores del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle utilizaron las muchas copias mutadas aleatoriamente del PTERV1 en el genoma del chimpancé para reconstruir la secuencia original del PtERV1 y recrear este antiguo retrovirus. Luego realizaron experimentos para ver qué tan bien las versiones humanas y de los grandes simios del gen TRIM5a podrían restringir la actividad del virus PTERV1 resucitado. Sus resultados indican que lo más probable es que un solo cambio en el TRIM5a humano permitió a nuestros antepasados combatir la infección por PtERV1 de manera más efectiva que nuestros primos primates.

Derrotar a un tipo de retrovirus no garantiza necesariamente el éxito continuo contra otros, sin embargo. Incluso si los cambios en el TRIM5a humano pueden habernos ayudado a sobrevivir al PtERV1, estos mismos cambios hacen que sea mucho más difícil para nosotros luchar contra el VIH. Este hallazgo está ayudando a los investigadores a comprender por qué la infección por el VIH conduce al SIDA en humanos, pero lo hace con menos frecuencia en primates no humanos. Claramente, la evolución puede dar un paso adelante y dos pasos atrás. A veces, la investigación científica se siente de la misma manera. Hemos identificado muchos candidatos interesantes para explicar la base genética de rasgos humanos distintivos. En la mayoría de los casos, sin embargo, solo conocemos los conceptos básicos sobre la función de estas secuencias genómicas. Las lagunas en nuestro conocimiento son especialmente grandes para regiones como HAR1 y HAR2 que no codifican proteínas.

Estas secuencias de rápida evolución apuntan a un camino a seguir. La historia de lo que nos hizo humanos probablemente no se centrará en los cambios en nuestros bloques de construcción de proteínas, sino en cómo la evolución ensambló estos bloques de nuevas maneras al cambiar cuándo y dónde en el cuerpo se activan y desactivan los diferentes genes. Los estudios experimentales y computacionales que se están llevando a cabo en miles de laboratorios de todo el mundo prometen dilucidar lo que está sucediendo en el 98,5 por ciento de nuestro genoma que no codifica para proteínas. Se ve cada vez menos como basura cada día.