Mejor comprensión de la PAGE y la TEN

Tanto la PAGE como la TEN se clasifican como reacciones farmacológicas. Cada entidad clínica es el resultado de una intrincada conexión entre factores genéticos, inmunológicos y ambientales. Sus mecanismos inmunológicos no se entienden por completo, pero está bien definido que ambas son reacciones de hipersensibilidad de tipo IV mediadas por células T, como se describe en Gell y Coombs. Con una mayor comprensión de la diferencia entre las reacciones de hipersensibilidad incluidas en este grupo, se describió una subclasificación de acuerdo con el patrón de producción de citoquinas por diferentes células T y la contribución de ciertos tipos de leucocitos. Por lo tanto, la TEN es una reacción citotóxica de tipo IVc que involucra células citotóxicas CD8+ y la AGEP es una reacción de tipo IVd que se caracteriza principalmente por la producción de quimioquinas que atraen neutrófilos . Se están realizando investigaciones para caracterizar citocinas específicas que podrían desempeñar un papel crucial en la fisiopatología de la EPGE y la TEN.

Estas afecciones tienen características clínicas muy diferentes. Para empezar, el período desde el inicio del medicamento culpable y el comienzo de la erupción cutánea es de aproximadamente 2 a 3 semanas durante DIEZ, mientras que algunas erupciones AGEP pueden comenzar después de un período de latencia de 24 horas. La descripción morfológica varía significativamente, la EPGA se caracteriza por pequeñas pústulas sobre un fondo eritematoso y la TEN se reconoce por la presencia de lesiones diana, vesículas, ampollas, desprendimiento de piel con signo de Nikolsky positivo y compromiso mucoso. En pacientes con EPGE, algunos autores han descrito un signo pseudopositivo de Nikolsky que podría representar la coalescencia de múltiples pústulas.

En casos atípicos, la biopsia es decisiva para formular el diagnóstico correcto. En nuestro caso, el patólogo describió pústulas subcorneales y edema de la dermis papilar, consistente con la EPGA. Ha habido casos de superposición histológica con marcadores específicos de cada afección descritos en la literatura . Este no es el caso de nuestro paciente, ya que las características patológicas eran discriminatorias para la EPGE.

El curso de la EPGE suele ser benigno y esta afección generalmente mejora después de suspender el medicamento culpable. Sabemos que este no es el caso de TEN, que se considera potencialmente mortal y puede inducir múltiples complicaciones a largo plazo. Estas diferencias y muchas otras se resumen en el cuadro 2.

Una observación interesante fue formulado por Meiss et al. relacionar que casos similares de superposición podría ser en realidad un patrón de reacción clínica de dos fases, por lo tanto, una progresión de una EPGA con pústulas clásicas a manifestaciones clínicas sistémicas características de TEN. Desafortunadamente, nuestra paciente fue hospitalizada en otro centro antes de su inestabilidad hemodinámica y, por lo tanto, falta un examen físico completo antes del ingreso.

Un artículo reciente muy interesante estudió retrospectivamente el síndrome de Steven-Johnson / DIEZ imitadores de cuatro hospitales académicos, incluidos 208 pacientes . De estos pacientes, 13 (6,2%) tenían un diagnóstico revisado de PEAG. Los autores concluyeron que la presencia de una lesión diana atípica, un signo de Nikolsky positivo, fiebre y linfopenia ayudan a predecir SSJ/TEN.

Como se describe, nuestro paciente tenía signo de Nikolsky positivo y era subfebril. Sin embargo, no se describieron lesiones diana atípicas y no hubo linfopenia.

La PAE y la DIEZ se superponen-revisión de la literatura

Como se mencionó, tanto la PAE como la DIEZ son afecciones cutáneas raras. La combinación de ambas condiciones en un paciente, ya sea por las manifestaciones clínicas o las características histopatológicas, es aún más rara y encontramos 21 casos descritos en la literatura. En la Tabla 3, resumimos estos diferentes casos. Se puede observar que no hay tendencia hacia un grupo de edad específico, ya que los pacientes retratados son adultos jóvenes, pacientes de mediana edad o pacientes geriátricos. Hay un ligero predominio femenino en los casos descritos (14 mujeres y siete hombres).

En cuanto a los medicamentos culpables interrogados, hay varias clases de medicamentos, pero los antibióticos tienden a sospecharse con más frecuencia con flucloxacilina, un antibiótico de penicilina beta-lactámico, la lista. En términos de presentación clínica, algunos casos mostraron inicialmente pústulas características de la EPGA, pero estas lesiones cutáneas evolucionaron hacia vesículas, ampollas y desprendimiento de piel con signo de Nikolski positivo en la mayoría de los casos. Así, los pacientes presentaron manifestaciones clínicas de DIEZ, pero el examen histopatológico favoreció la EPGA, con pústulas espongiformes subcorneales. La evolución clínica y el pronóstico fueron más consistentes con una PEAG, con pacientes que en su mayoría se recuperaron en las primeras 2 semanas sin cicatrices residuales.

La inestabilidad hemodinámica es una característica rara vez descrita en la EPGE. Sin embargo, algunos autores han detallado formas atípicas graves de PEGA que se presentaron con respuestas inflamatorias sistémicas y afectación extensa de órganos. Esta forma de PEAG podría ser más frecuente en pacientes de edad avanzada con comorbilidades. A pesar de que se describió algún compromiso sistémico tanto en la EPGE como en la TEN, la presencia de desprendimiento extenso de la piel que requiere ingreso en cuidados intensivos y cuidados de apoyo es más típica de la TEN.

Investigaciones

La prueba del agente causal en reacciones graves a medicamentos sigue siendo un área de controversia y el manejo difiere en gran medida entre las diferentes regiones del mundo. Las pruebas intradérmicas o con parches varían en términos de disponibilidad, concentraciones de fármacos y uso de desafíos orales . Sin embargo, la literatura actual apoya el uso de pruebas de parches en ciertos fenotipos específicos. El método se considera seguro con un riesgo mínimo de reacciones sistémicas y su sensibilidad depende del fármaco culpable y del tipo de reacción no inmediata. A pesar de los beneficios de la prueba de parches para identificar el fármaco causal, solo unos pocos artículos proporcionan una descripción de esta investigación en casos de superposición . Por lo tanto, se puede plantear la hipótesis de que, a pesar de que los médicos podrían considerar la prueba de parches en pacientes con PEE clásica, la gravedad de una superposición con las características clínicas de TEN podría desalentar al equipo médico a utilizar esta herramienta de investigación. Además, los resultados de las pruebas de parche están destinados a ayudar al médico a llevar a cabo desafíos farmacológicos a los resultados negativos de las pruebas cutáneas. Esto apenas se describe.

Este habría sido nuestro enfoque para esta paciente si hubiera aceptado las investigaciones de alergia.

Sin embargo, nuevos métodos de investigación están en camino. Un estudio de Tailandia subrayó la importancia de detectar células liberadoras de IFN-y específicas de medicamentos que podrían ayudar a identificar hasta el 46% de los agentes causantes de SJS/TEN y hasta el 31,3% de AGEP.

Manejo

Debido a la rareza de estas afecciones cutáneas graves, el manejo sigue siendo una fuente de discusiones e investigaciones. Los autores coinciden en que el primer paso más importante es la retirada del fármaco sospechoso y la correcta identificación de la reacción adversa. En los pacientes diagnosticados con EPGE, se espera una resolución de la erupción cutánea dentro de varios días después de la interrupción del medicamento.

En DIEZ pacientes, otro paso crítico de manejo es el cuidado de apoyo fundamental para cada paciente de quemadura o unidad de cuidados intensivos que presenta heridas cutáneas graves, inestabilidad hemodinámica y/o insuficiencia orgánica. El cuidado de la piel depende actualmente del centro y no hay evidencia que favorezca el uso de desbridamiento, un apósito sobre otro o el método correcto para mantener el equilibrio de líquidos .

Otro tratamiento favorecido es el uso de corticosteroides como se puede observar en los casos de superposición descritos en la literatura. Sin embargo, su uso sigue siendo controvertido para TEN y los datos sobre la ventaja de supervivencia son contradictorios. En cuanto a la EPGA, incluso si se necesita más investigación, el uso de corticosteroides se correlacionó con una disminución del tiempo de hospitalización.

Las inmunoglobulinas intravenosas no mostraron un beneficio claro en los estudios, pero tampoco efectos secundarios graves, por lo que los médicos intentan usarlas con bastante frecuencia durante DIEZ años. Esto no forma parte de la gestión de la AGEP.

Otros informes de casos mencionan una buena respuesta clínica a la ciclosporina con resolución rápida de la erupción cutánea.

Meiss ha descrito tres casos que sugieren una superposición o una reacción clínica de dos fases de la EPGA y la TEN. Estos pacientes tenían niveles séricos altos de factor de necrosis tumoral (TNF) y respondieron con éxito a un inhibidor del TNF, Infliximab. Se necesitan más estudios para confirmar que esta historia de éxito indica una fisiopatología similar en estas dos afecciones.

Otro inhibidor del TNF, Etanercept, fue utilizado por Sadighha en un caso de solapamiento con resultados notables observados solo horas después de la dosis inicial, así como el cese rápido de la progresión de las lesiones cutáneas. Este autor subraya los beneficios inmunológicos del uso de este agente, ya que disminuye un número de células y citocinas que podrían desempeñar un papel crucial en estas afecciones.

Conclusión

El diagnóstico inicial de estas afecciones cutáneas se basa en la presentación clínica. Distinguir el AGEP del TEN permite una evaluación rápida y un tratamiento preciso. Nuestro paciente presentó un desprendimiento de piel severo y un signo positivo de Nikolsky, características distintivas de SJS-TEN. Las investigaciones patológicas posteriores y la evolución clínica general nos orientaron hacia un diagnóstico de PEAG.

Debemos preguntarnos si estas condiciones en realidad deben describirse como una presentación superpuesta o como la manifestación de una PGE severa y agresiva debido a la biopsia convincente.

Se necesitan más descripciones de casos e investigación sistemática para ayudarnos a dilucidar si estos casos atípicos son una superposición de las dos afecciones, una entidad de enfermedad clínica de dos fases de una manifestación de PEA grave que imita a DIEZ. Por lo tanto, alentamos a los médicos a describir estos casos y creemos que un registro internacional de estas afecciones, así como el desarrollo de nuevas herramientas de investigación, como el análisis de fluidos de ampollas, pueden ayudarnos a evaluar esta presentación conjunta de dos procesos inmunológicos diferentes.