La vacuna frente al virus del papiloma humano (VPH) – la infección por VPH es la infección viral de transmisión sexual más común. Se han identificado varios factores de riesgo para la infección por VPH, entre los que se incluyen la predisposición genética, el estado inmunitario, la coinfección con otras enfermedades de transmisión sexual y el tabaquismo. La infección persistente con este virus se asocia con carcinoma escamoso de cuello uterino, orofaringe, ano, genitales (vulva, vagina y pene), cabeza y cuello. Aproximadamente el 90% de las infecciones por VPH se resuelven espontáneamente a través del sistema inmunitario. La infección persistente con los tipos 16 y 18 de alto riesgo contribuye al 20 y 50% de los cánceres de cuello uterino, respectivamente (Skeate et al. 2016). Por lo tanto, no es de extrañar que las primeras vacunas contra el VPH se dirigieran a estos genotipos (Muñoz et al. 2008). Hay otros 13 genotipos de alto riesgo, incluyendo 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82 (Skeate et al. 2016), cuya presencia en ciertas poblaciones de América Latina (Cervantes et al. 2003), podría explicar la discrepancia entre la prevalencia de 16/18 genotipos y la incidencia de cáncer de cuello uterino. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado una vacuna no aval más nueva para dar cuenta de las infecciones por siete genotipos de VPH de alto riesgo(16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58) (Kirby, 2015), ya que la vacuna contra el VPH no proporciona protección contra otros tipos distintos de los incluidos en la vacuna.

Las vacunas actuales contra el VPH se basan en partículas similares a virus y se componen de pentámeros autoensamblados de la proteína más grande de la cápside L1. Las vacunas contra el VPH son profilácticas y no terapéuticas. El objetivo de la vacunación profiláctica contra el VPH es evitar infecciones persistentes que evolucionen a un carcinoma invasivo. La vacunación contra el VPH no sería apropiada para provocar una respuesta anticancerígena, ya que las células tumorales no expresan niveles significativos de proteína L1. Para el tratamiento de cánceres que se originan por el VPH, existe la inmunoterapia, que se enfoca en generar una respuesta inmune celular contra antígenos asociados con la transformación celular (Skeate et al. 2016). La vacuna contra el VPH no modifica la inmunidad celular responsable de eliminar las células infectadas, sino que induce la producción de anticuerpos contra la proteína L1 en la sangre. Las dos vacunas principales contra el VPH, Gardasil (Merck) y Cervarix (GSK), se aprobaron en 2006 y 2009, respectivamente, por lo que todavía es difícil predecir su eficacia a largo plazo.

Rechazo de la vacuna contra el VPH-A pesar de que han pasado más de 10 años desde su introducción, la aceptación global de la vacuna contra el VPH sigue siendo baja. En América Latina, la tasa de inmunización es inferior a la esperada (Tabakman 2017). En países desarrollados como Canadá, el rechazo de la vacunación contra el VPH es alto en los niveles económicos más bajos y más altos (Remes et al. 2014).

Varios países de América Latina han mostrado una marcada disminución en sus tasas de inmunización (Tabakman 2017). La recomendación inicial de tres dosis intramusculares ahora se ha reducido a dos dosis en un período de 6 a 24 meses, con el fin de reducir los costos y aumentar el cumplimiento (Handler et al. 2015). La adherencia a las tres dosis de la vacuna también ha sido baja en países de América Latina, como Brasil, México y Argentina (Tabakman 2017). Esto ocurre después de quejas de varios síntomas, incluidos los suicidios en niñas colombianas después de recibir la vacuna (Tabakman 2017).

Japón, después de cuatro años desde su introducción, suspendió la recomendación de inmunizar contra el VPH en 2014 (Larson et al. 2014). La decisión se tomó después de casos reportados de dolor crónico y otros síntomas. A pesar de las revisiones que afirman que estos casos notificados no estaban relacionados con la vacuna, no se llegó a un acuerdo entre Japón y la Organización Mundial de la Salud (OMS). El Japón ha demostrado anteriormente que tiene umbrales muy estrictos de aceptación de riesgos. Un ejemplo de ello ocurrió durante la crisis de la encefalopatía espongiforme bovina, en la que el Japón volvió a examinar muestras de carne importadas de los Estados Unidos independientemente de las garantías de seguridad del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos y, en última instancia, decidió suspender la importación de carne de los Estados Unidos.

Reacciones adversas a la vacuna contra el VPH – Según los fabricantes de la vacuna contra el VPH, las reacciones adversas más comunes a Gardasil incluyen dolor, hinchazón, enrojecimiento, escozor, moretones, sangrado en el lugar de la inyección y dolor de cabeza, fiebre, náuseas, diarrea, dolor abdominal y síncope (https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf). Para Cervarix, las reacciones adversas locales que ocurren en ≥ 20% de los sujetos son dolor, enrojecimiento e hinchazón en el lugar de la inyección. Los eventos adversos generales más comunes en ≥ 20% de los sujetos son fatiga, dolor de cabeza, mialgia, síntomas gastrointestinales y artralgia (FDA).

Los síntomas más frecuentes de vacunación contra el VPH son dolor crónico con parestesia, dolores de cabeza, fatiga e intolerancia ortostática (Martínez-Lavin 2015). Se han notificado series pequeñas y casos aislados de síndrome de dolor regional complejo (SDRC), síndrome de taquicardia ortostática postural (POT) y fibromialgia después de la vacunación contra el VPH. Estas afecciones a menudo son difíciles de diagnosticar y muestran características clínicas similares (Goldenberg 2009).

Aparentemente, la disfunción del sistema nervioso simpático juega un papel importante en la patogénesis de estos síndromes (Martínez-Lavin 2015). El noventa y tres por ciento de los sujetos afectados continúan teniendo síntomas incapacitantes durante más de cuatro años, sin poder regresar a la escuela o al trabajo (Tomljenovic et al. 2014, Martínez-Lavin et al. 2015). Otros estudios, sin embargo, han mostrado una falta de evidencia de una asociación entre la vacuna contra el VPH y el SDRC (Weinbaum y Cano 2015) o fatiga (Donegan et al. 2013, Feiring et al. 2017).

Se debe mencionar que la artropatía crónica también se ha observado con otras vacunas, como la vacuna contra la rubéola.

Seguridad de la vacuna contra el VPH: La recomendación para el uso de la vacuna contra el VPH por parte de la OMS se basa en los datos de eficacia y efectividad (OMS 2017a). El Comité Consultivo Mundial para la Seguridad de las Vacunas (GACVS) es un organismo independiente compuesto por médicos y científicos expertos, que se reúnen bajo la Organización Mundial de la Salud (OMS) para proporcionar asesoramiento riguroso sobre la seguridad de las vacunas de importancia mundial. En su último informe, el comité evaluó el riesgo de desarrollar el síndrome de Guillain-Barré y concluyó que el riesgo no es superior a 1 caso por cada 1 millón de vacunados (OMS, 2017b). El comité tampoco ha encontrado evidencia de causalidad entre la vacuna contra el VPH y el SDRC o el STPO, y considera que aún no hay evidencia que sugiera una asociación causal para los diversos síntomas (incluido el dolor y la disfunción motora) después de revisar los datos obtenidos de la vigilancia en Japón. Una revisión de la seguridad de la vacuna contra el VPH realizada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) no encontró diferencias en los efectos secundarios entre individuos vacunados y no vacunados (Gee et al. 2016). De hecho, el Sistema de Informes de Eventos Adversos de Vacunas (VAERS, por sus siglas en inglés) de los CDC afirma que la vacuna contra el VPH es muy segura y no ha encontrado ningún patrón inesperado en los resultados maternos o fetales (Moro et al. 2015).

Estas conclusiones, sin embargo, se basan en registros que deben interpretarse con cuidado, especialmente cuando se evalúan casos con diagnóstico inespecífico, para los que no existe un consenso claro sobre los criterios diagnósticos (Goldenberg 2009) (Fig. 1).

discrepancias en la evaluación de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH). Autoridades de países como Japón y Colombia, tomaron la decisión de suspender la recomendación de vacunación y reevaluar la vacuna, debido a un número significativo de casos de complicaciones raras o clínicamente indefinidas después de la recepción de la vacuna. La Organización Mundial de la Salud, por otro lado, evaluó la seguridad de la vacuna utilizando categorías más definidas y formuló sus recomendaciones basadas en la eficacia y efectividad de la vacuna.

A pesar de estos pronunciamientos sobre la seguridad de la vacuna contra el VPH, las regiones de Colombia han reportado un número desproporcionado de casos de dolor neuropático (con respecto a las reacciones esperadas declaradas por la compañía farmacéutica productora de Gardasil) (Sánchez-Gómez y Hernández-Flórez 2014).

Es importante señalar que la aparición de la enfermedad desmielinizante después de la vacunación, a pesar de ser baja, no es despreciable. Este tipo de complicación se ha notificado para múltiples vacunas, como la gripe, el VPH, la hepatitis A o B, la rabia, el sarampión, la rubéola, la fiebre amarilla, el ántrax, el meningococo y el tétanos.

Síndromes post-vacunación: más allá de los adyuvantes, La presencia de ácidos nucleicos virales puede causar fenómenos autoinmunes (Jeffs et al. 2016). Las vacunas contra el VPH, sin embargo, están compuestas de proteínas como se describió anteriormente. Un adyuvante es una sustancia comúnmente utilizada en vacunas para aumentar la respuesta inmunitaria contra un antígeno. La vacuna cuadrivalente de Gardasil (Merck) contiene un adyuvante simple de hidróxido de aluminio (225 mg). La vacuna no avalente contiene el doble de la concentración de adyuvante (500 mg de aluminio) (Gee et al. 2016). La vacuna Cervarix utiliza un adyuvante patentado, 3-O-desacyl-4 monofosforil lípido A (AS04), que parece ser más potente (Handler et al. 2015).

El término «ASIA» (Síndrome Autoinmune / inflamatorio Inducido por Adyuvantes) describe un espectro de condiciones clínicas que comparten signos y síntomas similares, incluidos fenómenos somatoformes y disautonómicos posteriores a la vacunación (Palmieri et al. 2017). Con respecto a la vacuna contra el VPH, se ha estimado que la tasa de síndrome de ASIA es de 3,6 casos por 100.000 dosis de vacuna anti-VPH (IC 95% 3,4-3,7). Las manifestaciones clínicas más comunes son pirexia (58%), mialgia (27%) y artralgia o artritis (19%).

No sería la primera vez que los adyuvantes en una vacuna causan una reacción adversa. El uso de AS03 como adyuvante en la vacuna Pandemix contra el virus de la gripe se relacionó con el desarrollo de narcolepsia autoinmune.

Un estudio reciente, sin embargo, muestra que el aluminio presente en el adyuvante no desempeña un papel en la hipersensibilidad celular (Poddighe et al. 2017). Por otro lado, una revisión de los efectos adversos en los ensayos clínicos comparativos de las mujeres que recibieron la vacuna bivalente frente los que recibieron el placebo de aluminio mostraron un aumento en las muertes en el grupo vacunado. Este resultado advierte de una proyección de mayores efectos adversos sistémicos con la vacuna no valente. Además, también hay un informe de trombocitopenia autoinmune con anticuerpos antifosfolípidos después de la vacunación contra el VPH (Bizjak et al. 2016).

Igualmente importante, la ausencia de síntomas no excluye la presencia de un fenómeno inflamatorio, con epifaringitis en todas las mujeres examinadas después de la vacunación contra el VPH en Japón (Hotta et al. 2017). Este fenómeno es más grave si el paciente tiene una predisposición a desarrollar enfermedades autoinmunes como el lupus (Soldevilla et al. 2012) (Fig. 2). Otro síndrome notificado después de la vacunación contra el VPH se llama síndrome de punto blanco evanescente múltiple, una retinopatía rara de origen desconocido (Ogino et al. 2014). La respuesta favorable a la terapia inmunosupresora sugiere un fenómeno autoinmune, o al menos un desequilibrio en la función inmune (Fig. 2).

las diferencias en la respuesta a los adyuvantes. Para superar el obstáculo de la baja inmunogenicidad de un antígeno, las vacunas a base de proteínas a menudo usan adyuvantes para obtener niveles adecuados de protección. En individuos con cierta predisposición al desarrollo de autoinmunidad, la respuesta inmune excesiva puede desencadenar fenómenos autoinmunes.

Esta evidencia justifica el llamado hecho en países como Colombia para la identificación de marcadores predictivos para desarrollar enfermedades autoinmunes en la población a vacunarse contra el VPH.

En conclusión, aparte de las barreras culturales y religiosas, los efectos adversos de las vacunas contra el VPH deben ser reevaluados, ya que los ensayos clínicos iniciales de las primeras vacunas se probaron en poblaciones diferentes a las de las mujeres en América Latina o Japón. El papel de los antecedentes inmunogenéticos del huésped en la infección por VPH y el reconocimiento de antígenos del VPH (Cervantes 2011) son importantes y se han estudiado durante décadas. El beneficio de las vacunas es, sin duda, reducir la incidencia de enfermedades infecciosas y, en el caso del VPH, prevenir el desarrollo de infecciones persistentes que conducen al cáncer de cuello uterino. Aun así, los efectos secundarios deben monitorizarse de cerca y notificarse sin sesgos, para garantizar que los beneficios superen a los riesgos.