Discusión

En este artículo, proporcionamos datos descriptivos sobre los resultados del embarazo de embarazos expuestos a duloxetina tal y como se recogen en las bases de datos LSS y AERS. La frecuencia de desenlaces anormales notificados en casos de embarazo con duloxetina identificados prospectivamente, capturados dentro del LSS, es generalmente consistente con las tasas de control históricas en la población general. Se notificaron abortos espontáneos en el 18% de los casos de embarazo; en la población general de los Estados Unidos, la prevalencia del aborto espontáneo es del 12% al 15% 7. Los embarazos que resultaron en un bebé prematuro, una anomalía congénita, un embarazo ectópico o muerte fetal / intrauterina, ocurrieron en el 8%, el 3%, el 1% y el 1% en el presente análisis, versus 12% 8, 3% 9, 2% 10, 11, 0.6% 12 en la población general. Se reconoce que esas comparaciones con las tasas de población tienen limitaciones. Estos incluyen un sesgo hacia la notificación de resultados anormales frente a los normales, donde los resultados se informan como señales de seguridad potenciales. También hay una mayor prevalencia de factores de riesgo de resultados anormales en el embarazo, incluido el tabaquismo y el consumo de alcohol, en individuos deprimidos que en la población general.

Intentamos identificar las características de las pacientes que estaban asociadas con un aumento del riesgo de resultados de embarazo anormales en las que recibieron duloxetina. Como se muestra en la tabla tabla3,3, más pacientes con resultados anormales en el embarazo tenían antecedentes de uso de medicamentos concomitantes con pruebas positivas de riesgo fetal humano (categoría de embarazo D o X, según lo clasificado por la FDA). En nuestro análisis, estos medicamentos incluyeron benzodiacepinas, antiinflamatorios no esteroideos, anticonvulsivos, así como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y otros medicamentos de clase D. Se consideró la posibilidad de realizar un análisis de los resultados basado en el momento de exposición a duloxetina durante el período gestacional. Sin embargo, a diferencia de los casos de edad y enfermedades concomitantes, si faltaba información sobre el trimestre de exposición, el método de recopilación de datos implicaba imputar los valores faltantes y asignar estas exposiciones a los tres trimestres. Por lo tanto, estos datos no son fiables para su uso en la evaluación de cualquier asociación entre el momento de exposición a duloxetina y los resultados del embarazo.

El análisis de desproporción de los datos de las EEA como método de detección de señales, como se emplea aquí, ha sido ampliamente utilizado 13, 14. Los hallazgos del análisis de los datos del AERS no mostraron una desproporción aparente en los resultados anormales del embarazo en pacientes tratadas con duloxetina frente a todos los demás medicamentos o antidepresivos seleccionados.

Gran parte de la literatura publicada existente sobre la seguridad de los antidepresivos en el embarazo se centra en los hallazgos de estudios epidemiológicos. El tema ha sido revisado por Yonkers et al 15. En resumen, si bien estos estudios han sido un vehículo esencial para aumentar nuestra comprensión de la seguridad de los antidepresivos, se reconocen sus limitaciones; los estudios se basan en informes clínicos o autoinformes, a menudo hay una falta de información sobre el diagnóstico de la depresión y el uso de antidepresivos y, en algunos casos, hay falta de control de los factores de confusión. Si bien los hallazgos de algunos estudios sugieren una asociación entre el uso de antidepresivos y los resultados adversos al nacer, incluidos abortos espontáneos, bebés con bajo peso al nacer, partos prematuros, anomalías congénitas (particularmente defectos cardíacos), hipertensión pulmonar del recién nacido y efectos adversos en el comportamiento neurológico neonatal, otros estudios no han encontrado tales asociaciones. Teniendo en cuenta todos los hallazgos publicados hasta la fecha, no se ha establecido una relación causal entre el uso de antidepresivos y los resultados adversos del embarazo.

Es importante destacar que los riesgos potenciales del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos de depresión no tratada (es decir, beneficio del tratamiento) para la madre, el feto, el recién nacido y el lactante. La literatura sobre este tema es heterogénea y adolece de limitaciones similares a las descritas anteriormente. La interrupción de los antidepresivos puede aumentar el riesgo de un episodio nuevo o de empeoramiento de un trastorno depresivo mayor en mujeres embarazadas 16, aunque esto no se ha encontrado en todos los estudios 17; la interrupción del tratamiento antidepresivo a su vez puede aumentar la exposición a factores de riesgo de resultados adversos en el embarazo (nutrición inadecuada, mayor exposición a medicamentos adicionales y mayor consumo de alcohol y tabaco en la madre). En algunos estudios, la depresión materna no tratada se ha asociado con resultados adversos en el embarazo, como aborto espontáneo, bebés con bajo peso al nacer y parto prematuro (revisado por Yonkers et al 15). También se ha documentado que la depresión materna tiene un impacto negativo en el desarrollo emocional de un niño. Los recién nacidos de mujeres con depresión no tratada durante el embarazo lloran más y son más difíciles de consolar 18. Los hijos de madres con depresión tienen habilidades de adaptación deficientes, están en riesgo de problemas emocionales y de comportamiento y son más propensos a pensamientos y comportamientos suicidas 19, 20.

Las bases de datos utilizadas en este artículo tienen algunas limitaciones. Para los casos que no se capturan en el entorno del ensayo clínico, los detalles sobre un embarazo o los resultados del embarazo que podrían ayudar a evaluar la posible asociación con un medicamento sospechoso (por ejemplo, posibles factores de confusión) a menudo son incompletos. Aunque es probable que la mayoría de las mujeres embarazadas que toman duloxetina lo hagan para tratar un trastorno depresivo, esto no se puede confirmar; la duloxetina tiene otros usos aprobados además del tratamiento del trastorno depresivo mayor, incluido el tratamiento del dolor neuropático periférico diabético y la fibromialgia, y también se puede usar de forma no autorizada; es probable que estas enfermedades individuales se asocien con diferentes niveles de riesgo de embarazo anormal, que no se pueden abordar en este estudio. Calcular la incidencia de resultados anormales del embarazo es problemático, incluso para casos identificados prospectivamente, con un sesgo reconocido hacia la notificación de resultados anormales en lugar de resultados normales. Existe un sesgo adicional como resultado de la utilización de más pruebas diagnósticas en mujeres con depresión, de modo que existe un mayor potencial para detectar anomalías que no necesariamente se detectarían en mujeres que no están deprimidas 21. Factores adicionales pueden influir en si se notificará o no un EA y, por lo tanto, en la incidencia calculada del evento (p. ej., la cantidad de tiempo que el producto ha estado disponible en el mercado, la publicidad en torno al EA específico). En el caso de la base de datos de EEA, existen dificultades para determinar el momento en que se produjo una exposición en relación con el momento en que se observó y notificó un EA, por lo que no es posible identificar casos prospectivos frente a casos retrospectivos.

A pesar de estas limitaciones que restringen su uso en la determinación de la causalidad o la incidencia de un acontecimiento, los datos de la vigilancia postcomercialización tienen una concentración superior a la de los ensayos clínicos. Provienen de un entorno natural y no del entorno controlado de un ensayo clínico, y el número de pacientes expuestos a un medicamento después de su comercialización puede ser considerable en comparación con el factible en los ensayos clínicos, particularmente en situaciones en las que los medicamentos se han comercializado durante algún tiempo.

En conclusión, aunque se reconocen las limitaciones de estos datos, la información disponible hasta la fecha a partir de estas dos fuentes de datos sugiere que la frecuencia de resultados anormales notificados en casos de embarazo con duloxetina es generalmente consistente con las tasas de control históricas en la población general. Se reconoce que los números son pequeños, y se continuará el control de la seguridad de duloxetina durante el embarazo. A medida que se vayan acumulando datos, aumentará nuestra comprensión de la seguridad del uso de duloxetina durante el embarazo. Los informes de pacientes y proveedores de atención médica a los fabricantes y a la FDA a través de MedWatch 22 son valiosos para la recopilación continua de datos. La información relacionada con el uso de medicamentos durante el embarazo también se puede comunicar a través de registros de embarazo, incluido el Registro de Embarazos de Cymbalta 23, diseñado para recopilar datos prospectivos sobre los riesgos potenciales de exposición a duloxetina durante el embarazo. Como con todos los medicamentos, la duloxetina se debe usar durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.