Dos estudios recientes sobre un trastorno genético raro que causa la formación de exceso de hueso han contribuido en gran medida a nuestra comprensión de cómo progresa la enfermedad y han identificado opciones de tratamiento prometedoras. Los estudios, financiados en parte por el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel (NIAMS), se llevaron a cabo en ratones y se publicaron en el Journal of Bone and Mineral Research.

La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) es un trastorno debilitante que conduce a la osificación heterotópica (HO), un proceso anormal en el que se desarrolla hueso extra fuera del esqueleto en tejidos blandos, como músculos, tendones y ligamentos. La enfermedad es causada por una mutación en el gen ACVR1, que codifica para un receptor de proteína morfogenética ósea (BMP) tipo I que promueve la formación de cartílago y hueso. El gen mutado activa anormalmente la vía BMP, lo que lleva a episodios de HO, también llamados brotes. Las lesiones de HO eventualmente resultan en articulaciones fusionadas y pérdida de movilidad. A medida que la enfermedad avanza, puede causar dificultad para respirar y tragar, y eventualmente la muerte.

El exceso de hueso puede formarse espontáneamente, pero también es estimulado por una lesión o trauma. Un evento tan leve como una vacunación puede causar el desarrollo de una lesión. La cirugía para extirpar lesiones es imposible porque el procedimiento solo desencadena más formación y crecimiento óseo excesivo. A veces se usan corticosteroides para tratar de calmar un brote de HO, pero estos medicamentos no pueden prevenirlo. No existe ningún otro tratamiento.

«La FOP es una enfermedad muy poco común, pero devastadora», dijo el doctor Frederick Kaplan, experto en FOP, de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. «Las personas con FOP esencialmente terminan con un segundo esqueleto que las inmoviliza por completo.»

En uno de los estudios recientes, el Dr. Kaplan, el Dr. Robert Pignolo y otros de la Universidad de Pensilvania observaron de cerca el proceso de HO en muestras de tejido de pacientes con FOP, señalando que las células de las lesiones de HO carecían profundamente de oxígeno o hipóxicas. Este estado hipóxico amplifica la sobreactividad de la proteína ACVR1. En pruebas de laboratorio, los investigadores observaron que al inhibir otra proteína llamada HIF-1α, que es fundamental para controlar la respuesta de una célula a la hipoxia, podrían amortiguar la respuesta caprichosa de la proteína ACVR1.

Los investigadores analizaron varios agentes conocidos por obstaculizar el HIF-1α, un compuesto llamado apigenina, que se encuentra en el perejil; el medicamento contra el cáncer imatinib; y un agente experimental conocido como PX—478. Cuando administraron estas sustancias a ratones que fueron diseñados para tener FOP, encontraron que los tres compuestos disuadían la HO inducida por trauma y protegían a los ratones contra la inmovilización de las articulaciones.

«Saber cuán crítica es la regulación del oxígeno para la HO ayudará a informar los esfuerzos para desarrollar tratamientos más efectivos para la FOP y afecciones relacionadas, especialmente si consideramos la HIF-1α como un objetivo terapéutico», dijo el Dr. Pignolo.

El segundo estudio fue realizado por un equipo de investigación dirigido por Eileen Shore, Ph.D., de la Universidad de Pensilvania, junto con el Dr. Kaplan, y el Dr. Masahiro Iwamoto, D. D. S., Ph. D., y el Dr. Maurizio Pacifici, ambos en el Hospital Infantil de Filadelfia. El equipo probó un fármaco en investigación llamado palovaroteno en ratones diseñados para portar la mutación FOP ACVR1 humana. Se había demostrado previamente que el palovaroteno obstaculizaba la formación de cartílago, un paso necesario en la formación de HO. Después de alimentar a los ratones con palovaroteno durante 14 días, descubrieron que el medicamento inhibía significativamente la formación de HO después de la lesión y también evitaba la fusión de las articulaciones.

«Si podemos bloquear la formación ósea inducida por lesiones, es posible que podamos eliminar quirúrgicamente las lesiones existentes de forma segura, lo que podría mejorar en gran medida la calidad de vida de las personas que viven con esta enfermedad», dijo el Dr. Shore.

Además, cuando los investigadores alimentaron el medicamento a ratones hembras lactantes, las crías portadoras de una mutación ACVR1 tuvieron menos probabilidades de experimentar formación espontánea de HO. Los ratones jóvenes también retuvieron el movimiento de las extremidades y el crecimiento óseo normales. Si los efectos del medicamento se traducen en humanos, este hallazgo sugiere que los bebés humanos diagnosticados con FOP podrían tratarse antes de que se desarrollen lesiones.

«Aunque necesitamos comprender mejor los mecanismos a través de los cuales opera el palovaroteno, estos hallazgos representan un paso prometedor para establecer una estrategia de tratamiento efectiva para las personas con FOP, posiblemente incluso desde la infancia», concluyó el Dr. Kaplan.

El palovaroteno, fabricado por Clementia Pharmaceuticals, se está probando actualmente en personas con FOP para determinar su seguridad y eficacia.

Este trabajo fue apoyado por los NIAM de los NIH (R01-AR056837 y R01-AR041916). Otros patrocinadores incluyen la Asociación Internacional de Fibrodisplasia Osificante Progresiva, el Centro de Investigación en FOP y Trastornos Relacionados de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, la Dotación Ian Cali para Investigación FOP, la Dotación Whitney Weldon para Investigación FOP, la Cátedra Isaac y Rose Nassau de Medicina Molecular Ortopédica, la Cátedra Cali-Weldon de Investigación para Investigación FOP, la Familia Brinkman, el Fondo de Investigación Ashley Martucci FOP, el Fondo de Investigación McGuire FOP, el Centro Penn para Trastornos Musculoesqueléticos y U. S. Actividad de Adquisición de Investigación Médica del Ejército (W81XWH-07-1-0212).

La Hipoxia Celular Promueve La Osificación Heterotópica al Amplificar la Señalización BMP. Wang H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick-Walmsley R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Bone Miner Res. 2016 Mar 30. Doi: 10.1002 / jbmr.2848. PMID: 27027798.

El Palovaroteno Inhibe la Osificación Heterotópica y Mantiene la Movilidad y el Crecimiento de las Extremidades en Ratones con la Mutación ACVR1R206HFibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP) Humana. Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente MR, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS, Pacifici M, Iwamoto M, Shore EM. J Bone Miner Res. 2016 Feb 20. Doi: 10.1002 / jbmr.2820. PMID: 26896819.