INFORME DE un CASO

Nuevo informe de dos pacientes con trisomía mosaico 9 con características inusuales y mayor supervivencia

Novo relato de dois pacientes com a trissomia do 9 em mosaico apresentando achados não usuais e uma sobrevida prolongada

Paulo Ricardo Gazzola ZenI; Rafael Fabiano Machado RosaII; Rosana Cardoso Manique RosaIII; Carla GraziadioIV; Giorgio Adriano PaskulinV

IPhD. Profesor Adjunto de Genética Clínica, Profesor del Programa de Postgrado de Patología y Genetista Clínico, Universidad Federal de Ciencias de la Salud de Porto Alegre (UFCSPA), y Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil
IIMD. Estudiante de Posgrado y Genetista Clínica, Universidad Federal de Ciencias de la Salud de Porto Alegre (UFCSPA), y Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil
IIIMD. Pediatra y Estudiante de Posgrado, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil
IVMD. Profesor Asistente de Genética Clínica y Genetista Clínica, Universidad Federal de Ciencias de la Salud de Porto Alegre (UFCSPA), y Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil
VPhD. Profesor Asociado de Genética Clínica, Profesor del Programa de Patología de Posgrado, Genetista Clínico y Citogenetista, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) y Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil

Dirección de correspondencia

RESUMEN

CONTEXTO: La trisomía Mosaico 9 se considera una anomalía cromosómica rara con supervivencia limitada. Nuestro objetivo fue informar de dos pacientes con trisomía mosaico 9 que presentaban hallazgos inusuales y supervivencia prolongada. INFORMES DE CASOS: El primer paciente fue un niño de seis años y cinco meses con peso de 14,5 kg (< P3), altura de 112 cm (P10), circunferencia de la cabeza de 49 cm (P2), frente prominente, cara triangular y asimétrica, labios finos, microtia derecha con hélice doblada, manos pequeñas, micropene (< P10), testículos pequeños y hallux valgus. Su cariotipo de linfocitos era mos 47, XY, + 9 / 46, XY . La evaluación citogenética adicional de la piel mostró resultados normales. La segunda paciente fue una niña de dos años que fue evaluada inicialmente a los cinco meses de edad, cuando presentó peso de 5,3 kg (< P3), altura de 61,5 cm (P2-P10), circunferencia de la cabeza de 40,5 cm (P25), pelo escaso, micrognatia, oreja derecha con hélice y fosa preauricular plegadas, pulgares trifalángicos y hoyuelo sacro. También tenía antecedentes de cardiopatía congénita, pérdida de audición, hipotonía, retraso en el desarrollo neuropsicomotor y trastorno de la deglución. Su cariotipo de linfocitos era mos 47, XX, + 9 / 46, XX . Ambos pacientes presentaron hallazgos clínicos inusuales (el primero, hipoplasia hemifacial asociada a microtia, con un fenotipo de espectro óculo-aurículo-vertebral, y el segundo, pulgares trifalángicos y pérdida de audición) y una supervivencia mayor a la descrita habitualmente en la literatura (< 1 año). Otros informes serán críticos para delinear las características clínicas y determinar la evolución de los pacientes con trisomía mosaico 9.

palabras Clave: Mosaicismo. Cromosomas, humanos, par 9. Aberraciones cromosómicas. Síndrome de Goldenhar. Supervivencia (Salud pública).

resumen

contexto: La trisomía mosaico del cromosoma 9 se considera una anomalía cromosómica rara con supervivencia limitada. Nuestro objetivo fue reportar dos pacientes con Trisomía mosaico 9, que presentaban hallazgos inusuales y supervivencia prolongada. informe de un caso: El primer paciente fue un niño de seis años y cinco meses con un peso de 14,5 kg (< P3), altura de 112 cm (P10), circunferencia de la cabeza de 49 cm (P2), prominencia frontal, cara triangular y asimétrica, labios finos, microtia en la derecha con hélice sobregrabada, manos pequeñas, micropene (< P10), testículos pequeños y hallux valgus. Su cariotipo en linfocitos fue mos 47, XY, + 9 / 46, XY . El estudio citogenético complementario de la piel fue normal. La segunda paciente era una niña de dos años, evaluada inicialmente a los cinco meses, cuando tenía un peso de 5,3 kg (< P3), altura de 61,5 cm (P2-P10), circunferencia de la cabeza de 40,5 cm (P25), pelo escaso, micrognatia, oreja derecha con sobregrabación helicoidal y hoyuelo preauricular, hoyuelo sacro. También tenía antecedentes de cardiopatía congénita, pérdida de audición, hipotonía, retraso en el desarrollo neuropsicomotor y trastorno de la deglución. Su cariotipo de linfocitos era mos 47, XX, + 9 / 46, XX . Los dos pacientes presentan hallazgos clínicos inusuales (el primero, hipoplasia hemifacial asociada con microtia que recuerda un fenotipo de espectro óculo-aurículo-vertebral, y el segundo, pulgares trifalángicos y pérdida de audición) y una supervivencia más larga que la descrita generalmente en la literatura (< 1 año). Más informes serán fundamentales para delinear el cuadro clínico y determinar la evolución de los pacientes con Trisomía mosaico 9.

palabras clave: mosaicismo. Par de cromosomas humanos 9. Aberraciones cromosómicas. Síndrome de Goldenhar. Supervivencia.

INTRODUCCIÓN

la Trisomía 9 se considera una rara anomalía cromosómica. Desde las primeras descripciones, realizadas en 1973, más de 50 pacientes han sido descritos en la literatura, aunque los relatos de Brasil son poco frecuentes.Se ha notificado 1 Trisomía 9 sola y, especialmente, en mosaico con una línea celular normal.2,3 Sin embargo, los pacientes suelen presentar características clínicas similares, independientemente de la presencia de mosaicismo, caracterizadas por retraso en el crecimiento, deficiencia mental y anomalías cerebrales, faciales, cardíacas, renales y esqueléticas.2

Es interesante observar que las células cromosómicas normales se identifican en pacientes con diagnóstico previo de trisomía 9 sola cuando se analiza un gran número de células mediante técnicas moleculares citogenéticas como la hibridación fluorescente in situ, como lo demuestran Cantú et al.4 Sin embargo, la supervivencia de los pacientes con mosaicismo es mayor que la de los individuos con trisomía 9 sola. Mientras que los pacientes con trisomía 9 sobreviven por una media de 20 días3,el seguimiento en pacientes con mosaicismo puede llegar más allá del primer año de vida.3,5,6

Así, presentamos aquí dos pacientes con trisomía mosaico 9 que presentaban características clínicas poco frecuentes y un seguimiento más prolongado. Estos pacientes fueron evaluados por genetistas médicos del Sector de Genética Clínica de la Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) y del Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), un servicio que existe en el Estado de Rio Grande do Sul, Brasil, desde hace casi 35 años.

CASOS CLÍNICOS

Paciente 1

El paciente era un varón caucásico de seis años y cinco meses de edad, el tercer hijo de una pareja no consanguínea de 38 años (madre) y 47 años (padre). La historia familiar no era notable. El niño nació por parto vaginal, con 30 semanas de gestación, con un peso de 1.660 g (P50-90) y con una puntuación de Apgar de 9 en el quinto minuto. La madre informó que había consumido diazepam (10 mg tres veces por semana), fumado 40 cigarrillos al día y consumido alcohol todos los días durante su embarazo. Después del nacimiento, el niño evolucionó con un aumento de peso inadecuado e ictericia, con la necesidad de fototerapia.

El niño fue sometido a orquídea izquierda a la edad de un año y ocho meses. Su desarrollo neuropsicomotor se retrasó, ya que comenzó a caminar sin apoyo a la edad de dos años y seis meses, pronunció sus primeras palabras a la edad de cinco años y, a esta edad, todavía no tenía control esfínter. La evaluación adicional a través de una tomografía computarizada cerebral mostró resultados normales.

En un examen físico realizado a la edad de seis años y cinco meses, el paciente presentó un peso de 14.500 g (< P3), altura de 112 cm (P10), circunferencia de la cabeza de 49 cm (P2), longitud de la mano de 11,5 cm (< P3), longitud del dedo medio de 4.5 cm (< P3), frente prominente, cara triangular y asimétrica (el hemifacio derecho era más pequeño), filtro liso, labios finos, desviación de la comisura labial durante el habla, microtia de la oreja derecha con hélice doblada, diástasis rectos , micropene, testículos pequeños y hallux valgus (Figura 1). Presentó soplo cardíaco, pero la ecocardiografía mostró resultados normales.

El análisis citogenético de cariotipos de bandas GTG mostró mosaicismo entre un linaje cromosómico masculino normal y otro con trisomía 9: mos 47, XY, + 9 / 46, XY (Figura 2). El análisis de cariotipo en fibroblastos fue normal: 46, XY .

Paciente 2

La paciente era una niña caucásica de dos años, hija de padres de 37 años (madre) y 54 años (padre). Los datos gestacionales y familiares no estaban disponibles. Se diagnosticó una comunicación interauricular asociada con comunicación interventricular y conducto arterioso persistente al nacer. También presentó un trastorno de la deglución y reflujo gastroesofágico.

En un examen físico, a la edad de cinco meses, presentó una estatura de 61.5 cm (P2-10), peso de 5,3 kg (< P3), circunferencia de la cabeza de 40,5 cm (P25), pelo escaso, micrognatia, oreja derecha con una hélice doblada y una fosa preauricular, pulgares largos, hoyuelos sacros y dedos de los pies largos y cónicos. La evaluación radiográfica de manos y pies reveló pulgares trifalángicos. El niño también tenía antecedentes de pérdida de audición (con potencial evocado auditivo anormal), hipotonía significativa y retraso neuropsicomotor. Su electroencefalograma era normal y no presentaba convulsiones. Estaba usando una prótesis auditiva y estaba siendo seguida con fisioterapia y terapia del habla.

La evaluación citogenética de sangre periférica en cariotipos de bandas GTG mostró trisomía mosaico 9: mos 47, XX, + 9 / 46, XX . No se realizó evaluación de fibroblastos.

DISCUSIÓN

La trisomía mosaico 9 es una afección poco frecuente asociada con supervivencia limitada. Nuestra revisión de las bases de datos PubMed, Scirus, Embase, Cochrane Library, Lilacs y SciELO utilizando descriptores específicos puede verse en la Tabla 1. Se ha descrito en la literatura un cromosoma 9 adicional en los análisis de sangre, que no se detectó en otros tejidos como la piel,6 como se observó con el paciente 1,o solo se identificó en fibroblastos7. Schwartz et al. Al evaluar diferentes tejidos, como las células hepáticas, pulmonares y cardíacas, se demostró una alta variabilidad del mosaicismo encontrado en un solo individuo con trisomía mosaico 9.8

La variabilidad clínica observada en la trisomía mosaico 9 puede ser el resultado de un grado variable de mosaicismo o de los diferentes tejidos involucrados. Además, puede estar asociado con la existencia de disomía uniparental no detectada en el linaje cromosómico normal, que se habrá producido durante el rescate cromosómico.6 Esto solo se ha investigado en unos pocos casos de trisomía mosaico 9, y en nuestra revisión, solo encontramos un informe con esta anomalía.6,7 Además, raramente se ha notificado disomía uniparental del cromosoma 9 solo. Todos los casos fueron de disomía uniparental materna, y los pacientes descritos presentaron características de enfermedades autosómicas recesivas, como hipoplasia de cartílago capilar y síndrome de Leigh, para los cuales los genes están localizados en el cromosoma 9.9-11

Las anomalías faciales son comunes en los casos de trisomía mosaico 9. Sin embargo, la mayoría de las anomalías observadas en nuestros pacientes difieren de las descritas con mayor frecuencia en la literatura, que incluyen frente alta o estrecha, microcefalia, fisuras palpebrales cortas y ascendentes, ojos profundos, microftalmus, pliegues epicantales, hipertelorismo, puente nasal ancho, nariz bulbosa, paladar arqueado alto, labio o paladar hendido, micrognatia y fontanelas grandes.2 Las anomalías auditivas identificadas en nuestros pacientes (a excepción de la eip preauricular observada en el paciente 2) se consideran muy frecuentes y se han descrito en más del 90% de estos pacientes.3 Por otro lado,la asimetría facial causada por hipoplasia hemifacial es una característica infrecuente2,4,6, que puede estar relacionada con el mosaicismo que presentan los pacientes.6 La asociación de esta característica con la microtia ipsilateral observada en el paciente 1 también puede sugerir la presencia del fenotipo de otra afección, el espectro óculo-aurículo-vertebral (VEO), también conocido como microsomía hemifacial o síndrome de Goldenhar. Se considera que se trata de un fenotipo caracterizado por características clínicas y etiológicas variables. Aunque la mayoría de los casos han sido esporádicos y no han presentado ninguna causa conocida, se han descrito diferentes anomalías cromosómicas en sujetos con este fenotipo, siendo una de ellas la trisomía mosaico 912 (Tabla 1). Curiosamente, el paciente descrito por Willatt et al., con disomía uniparental del cromosoma 9 en el linaje cromosómico normal, presentó asimetría facial.6 Sin embargo, no se ha notificado ningún caso de disomía uniparental del cromosoma 9 solo con estas características de los VAO.9-11

Las anomalías cardíacas son frecuentes (alrededor del 70% de los casos), y los tipos más comunes corresponden a los presentados por el paciente 2, es decir, las comunicaciones interventriculares y atriales y el conducto arterioso persistente. Las anomalías genitourinarias afectan al 73% de los pacientes, y el micropene y la criptorquidia, como se observó en el paciente 1, son muy frecuentes entre los sujetos masculinos.3 En relación a las malformaciones esqueléticas, las dislocaciones y ausencias óseas que afectan especialmente a caderas, rodillas, pelvis, costillas, manos y pies son frecuentes en los casos de trisomía mosaico 93.Sin embargo, ninguno de nuestros pacientes presentó tales anormalidades. Nos llamó la atención el hallazgo de pulgares trifalángicos observado en el paciente 2, ya que se trataba de una anomalía que no se había descrito previamente en los casos de trisomía mosaico 9 (Tabla 1) o incluso en la disomía uniparental del cromosoma 9. En estos casos, el deterioro de los pulgares consistió únicamente en un secuestro limitado. Las anomalías gastrointestinales también son poco frecuentes, y el trastorno de la deglución y el reflujo gastroesofágico observados en el paciente 2 solo se han descrito en unos pocos casos.3

El retraso neuropsicomotor y el retraso mental son características comunes entre los sobrevivientes. Sin embargo, también hay descripciones en la literatura de individuos con mosaicismo y desarrollo normal.3 En nuestros casos, ambos pacientes presentaron retraso neuropsicomotor. Sin embargo, no podemos descartar la posibilidad de que la exposición gestacional al tabaco y al alcohol y la prematuridad observada en el caso de la primera paciente hayan influido en su desarrollo. No se observaron anomalías del sistema nervioso central en nuestros pacientes, pero se han identificado anomalías como la malformación de Dandy-Walker en sujetos con trisomía 9 sin mosaicismo. No encontramos ninguna descripción de pérdida de audición en la literatura, entre los pacientes con trisomía mosaico 9, como se observó en el paciente 2.

Ninguno de nuestros pacientes murieron. Sin embargo, todavía no se conoce la supervivencia media de los sujetos con trisomía mosaico 9, ya que,como han destacado otros autores5, una proporción significativa de los pacientes notificados con esta condición no estaban muertos y eran muy jóvenes en el momento de su descripción (Tabla 1). Sin embargo, la supervivencia después del primer año se considera poco frecuente.3,5,6 Parece que el paciente 1 tiene buenas perspectivas de supervivencia, ya que no presenta anomalías mayores como cardiopatías congénitas o complicaciones respiratorias y gastrointestinales. No podemos descartar la posibilidad de que esta mayor supervivencia pueda estar relacionada con el grado de mosaicismo observado o incluso con la distribución tisular de la trisomía. Es posible que en tales casos las células trisómicas estén especialmente presentes en tejidos «menos primos». En el paciente 1, por ejemplo, el mosaicismo se detectó solo en linfocitos y no en fibroblastos. Otro punto a considerar es en relación a la mejora en la asistencia a la salud de estos pacientes que se ha producido en las últimas décadas, lo que puede presentar una influencia en su supervivencia.

CONCLUSIÓN

La trisomía mosaico 9 es una anomalía cromosómica rara que parece presentar una variabilidad fenotípica significativa. Los pacientes que muestran una mejor supervivencia se han descrito en la literatura. Por lo tanto, más informes, especialmente con seguimiento a largo plazo, serán fundamentales tanto para delinear mejor el cuadro clínico como para determinar la evolución y el seguimiento de la trisomía mosaico 9. Dicha información será de gran importancia para los padres y familiares de los sujetos con esta condición.

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12.Wilson GN, Barr M Jr. Mosaicismo de trisomía 9: otra etiología de las manifestaciones del síndrome de Goldenhar. J Craniofac Genet Dev Biol. 1983;3(4):313-6.

Dirección para la correspondencia: Giorgio Adriano Paskulin Clínica Genética-Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre y Complejo Hospitalario de Santa Casa de Porto Alegre Rua Sarmento Leite, 245/403 Porto Alegre (RS) – Brasil CEP 90050-170 Tel. (+55 51) 3303-8771 Fax. (+55 51) 3303-8810 Correo electrónico: [email protected]