Hasta el 75 por ciento de los pacientes con lupus eritematoso sistémico, una enfermedad autoinmune incurable comúnmente conocida como «lupus», experimentan síntomas neuropsiquiátricos. Pero hasta ahora, nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes a los efectos del lupus en el cerebro ha permanecido turbia.

«En general, los pacientes con lupus suelen tener una amplia gama de síntomas neuropsiquiátricos, que incluyen ansiedad, depresión, dolores de cabeza, convulsiones e incluso psicosis», dice Allison Bialas, PhD, investigadora que trabaja en el laboratorio de Michael Carroll, PhD, del Boston Children’s Hospital. «Pero su causa no ha sido clara, durante mucho tiempo ni siquiera se apreció que estos fueran síntomas de la enfermedad.»

Tal vez, pensó Bialas, los cambios en el sistema inmunitario de los pacientes con lupus estaban causando directamente estos síntomas desde un punto de vista patológico. Trabajando con Carroll y otros miembros de su laboratorio, Bialas comenzó con una pregunta simple, y pronto hizo un hallazgo sorprendente, uno que apunta a un posible nuevo medicamento para proteger el cerebro de los efectos neuropsiquiátricos del lupus y otras enfermedades. El equipo ha publicado sus conclusiones en Nature.

«¿Cómo afecta la inflamación crónica del lupus al cerebro?»

Lupus, que afecta al menos a 1.5 millones de estadounidenses, hace que el sistema inmunitario ataque los tejidos y órganos del cuerpo. Esto hace que los glóbulos blancos del cuerpo liberen interferón alfa tipo 1, una pequeña proteína citoquina que actúa como alarma sistémica, desencadenando una cascada de actividad inmunitaria adicional a medida que se une a receptores en diferentes tejidos.

Hasta ahora, sin embargo, se pensaba que estas citoquinas circulantes no podían cruzar la barrera hematoencefálica, la membrana altamente selectiva que controla la transferencia de materiales entre la sangre circulante y los fluidos del sistema nervioso central (SNC).

«No había ninguna indicación de que el interferón tipo 1 pudiera entrar en el cerebro y desencadenar respuestas inmunitarias allí», dice Carroll, autor principal del estudio e investigador principal del Programa de Medicina Celular y Molecular de Boston Children’s.

Así que, trabajando con un modelo de lupus en ratón, fue bastante inesperado cuando el equipo de Carroll descubrió que, de hecho, parecía permear la barrera hematoencefálica suficiente interferón alfa para causar cambios en el cerebro. Una vez que cruzó la barrera, lanzó la microglía, las células de defensa inmune del SNC, al modo de ataque en las sinapsis neuronales del cerebro. Esto causó que las sinapsis se perdieran en la corteza frontal.

«Hemos encontrado un mecanismo que vincula directamente la inflamación con la enfermedad mental», dice Carroll, quien también es profesor de pediatría en la Escuela de Medicina de Harvard. «Este descubrimiento tiene enormes implicaciones para una variedad de enfermedades del sistema nervioso central.»

Bloquear los efectos de la inflamación en el cerebro

El equipo decidió ver si podían reducir la pérdida de sinapsis administrando un medicamento que bloquea el receptor del interferón alfa, llamado anti-IFNAR.

Sorprendentemente, encontraron que el anti-IFNAR parecía tener efectos neuro-protectores en ratones con lupus, previniendo la pérdida de sinapsis en comparación con ratones a los que no se les administró el medicamento. Además, notaron que los ratones tratados con anti-IFNAR tenían una reducción en los signos conductuales asociados con enfermedades mentales como la ansiedad y los defectos cognitivos.

Aunque se necesitan más estudios para determinar exactamente cómo el interferón alfa está cruzando la barrera hematoencefálica, los hallazgos del equipo establecen una base para futuros ensayos clínicos para investigar los efectos de los medicamentos anti-IFNAR en el lupus del SNC y otras enfermedades del SNC. Uno de estos anti-IFNAR, el anifrolumab, se está evaluando actualmente en un ensayo clínico en humanos de fase 3 para tratar otros aspectos del lupus.

«Hemos visto disfunción de la microglía en otras enfermedades como la esquizofrenia, por lo que ahora esto nos permite conectar el lupus con otras enfermedades del SNC», dice Bialas, primer autor del nuevo artículo. «El lupus del SNC no es solo un grupo indefinido de síntomas neuropsiquiátricos, es una enfermedad real del cerebro, y es algo que potencialmente podemos tratar.»

Las implicaciones van más allá del lupus porque la inflamación es la base de muchas enfermedades y afecciones, que van desde el Alzheimer hasta la infección viral y el estrés crónico.

«¿ Todos estamos perdiendo sinapsis, en algún grado variable?»Sugiere Carroll. Su equipo planea averiguarlo.

Esta investigación fue apoyada por la Alianza para la Investigación del Lupus (ALR – 332527); los NIH (AI039246, AI42269, AI74549); MedImmune LLC; y la Fundación Jeffrey Modell. Además de Bialas y Carroll, otros autores del artículo fueron: Jessy Presumey, Abhishek Das, Cornelis van der Poel, Peter H. Lapchak, Luka Mesin, Gabriel Victora, George C. Tsokos, Christian Mawrin y Ronald Herbst.