La neumonía bacteriana, la enfermedad pulmonar asociada al virus de inmunodeficiencia humana (VIH) más frecuente, es una causa común de comorbilidad y mortalidad en la población infectada por el VIH. Antes de la introducción de la terapia antirretroviral combinada (tARC), las tasas de infección por neumonía bacteriana oscilaban entre 3.9-20 casos por 100 personas-año en individuos VIH positivos y se debieron predominantemente a patógenos oportunistas como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, así como infecciones agudas por Mycobacterium tuberculosis . Aunque las tasas de neumonía bacteriana han disminuido desde la introducción del tARC, las tasas siguen siendo 10 veces más altas entre las personas infectadas por el VIH que en las personas sanas . Además, la neumonía asociada al VIH sigue siendo la causa más común de ingreso hospitalario, con hasta 90 casos por cada 1.000 personas al año .

Actualmente, el diagnóstico de neumonía se basa en las características clínicas y las radiografías. El diagnóstico etiológico, sin embargo, se basa en datos empíricos, cultivos, serología, técnicas de amplificación de ácido nucleico (NAAT) y broncoscopia . Al elegir cualquiera de estos diagnósticos, se deben considerar una serie de puntos. Aunque los datos empíricos son muy informativos (es decir, antecedentes de pacientes, viajes recientes, exposición a drogas intravenosas, infecciones previas o exposición a antibióticos) solo pueden ayudar a reducir el alcance de la infección y no son definitivos . Por el contrario, el cultivo permite la identificación bacteriana y se considera el método preferido en el diagnóstico. Sin embargo, los períodos de incubación pueden ser largos (dependiendo de la tasa de crecimiento del microorganismo), no todos los microbios son cultivables y la sensibilidad del ensayo disminuye si el paciente ha recibido algún tratamiento previo con antibióticos . Las pruebas serológicas se basan en la capacidad del paciente para montar una respuesta de anticuerpos efectiva; sin embargo, en el caso del VIH, esta respuesta se reduce en gran medida. Por lo tanto, dependiendo del estadio de la infección por VIH, la serología puede no ser clínicamente útil . Debido a la baja sensibilidad de la serología, el NAAT (como la reacción en cadena de la polimerasa ) se está convirtiendo en la herramienta de diagnóstico preferida para la rápida identificación de bacterias atípicas en muestras respiratorias de individuos infectados y no infectados por el VIH . Sin embargo, aunque el NAAT es altamente específico, se ha demostrado que la sensibilidad varía en función de la muestra de paciente que se está analizando (por ejemplo, muestra nasofaríngea frente a esputo inducido) . Además, aunque la presencia de NAAT es cada vez más prominente en los países desarrollados, todavía no está disponible en los países en desarrollo. En caso de que no se pueda llegar a un diagnóstico definitivo, se pueden utilizar técnicas más invasivas (por ejemplo, broncoscopia) para la recogida de muestras (lavado broncoalveolar o biopsia). Aunque es muy beneficioso, la broncoscopia está infrautilizada en relación con el VIH y la inmunosupresión avanzada, a pesar de que se recomienda para pacientes con recuentos bajos de células CD4 (< 200 células/µl). Esta infrautilización se debe quizás al hecho de que los pacientes están demasiado enfermos para someterse al procedimiento de LBA, o al alto volumen de pacientes inmunodeprimidos ingresados en el hospital . Además, puede llevar a complicaciones como sangrado y neumotórax .

A pesar de los avances tecnológicos, la etiología de la neumonía asociada al VIH se identifica menos del 60% de las veces, por lo que se requiere investigación sobre agentes causantes de neumonía atípica . Se dispone de información limitada sobre la neumonía bacteriana atípica (es decir, neumonía que no responde a los betalactámicos, uno de los antibióticos que normalmente se recetan a los pacientes con neumonía con comorbilidades), con incluso menos información sobre estas infecciones en el VIH . Debido a la falta de consideración, se desconoce el papel que desempeñan las bacterias atípicas en la gravedad de la enfermedad y el desenlace del paciente en la neumonía asociada al VIH. En consecuencia, esta revisión destacará las bacterias, a saber, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii, Legionella y otras, que son responsables de causar neumonía bacteriana atípica en el VIH. Específicamente, la revisión explora el conocimiento actual sobre la prevalencia de estos microbios en la población infectada por el VIH, así como su presentación clínica, métodos de detección y tratamiento.

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila pneumoniae, un patógeno intracelular obligado que ha causado infecciones pulmonares en todo el mundo, sigue siendo un problema particular en la población infectada por el VIH . Estudios de Trinh et al. han demostrado que las tasas de neumonía por C. pneumoniae son tan altas como el 60% en niños infectados por el VIH tratados con tARC. Del mismo modo, en la población adulta, se ha informado que las coinfecciones con VIH oscilan entre el 3 y el 39% . En general, C asociada al VIH. las tasas de neumonía por pneumoniae han demostrado ser inversamente proporcionales al recuento de células CD4 del paciente, presentándose en 6,8, 15,7 y 25,2% cuando los recuentos de células CD4 están por encima de 500, entre 200 y 500 y por debajo de 200 células/µl, respectivamente . En otras palabras, las tasas aumentan con la disminución de CD4, hasta una cuarta parte entre los individuos con VIH avanzado y CD4 < 200. En un análisis retrospectivo de 319 adultos seropositivos al VIH infectados por neumonía, se citó a C. pneumoniae como co patógeno con otros microorganismos en aproximadamente el 2,2% (n = 7) de los casos.

Gran parte de la investigación sobre la neumonía por C. pneumoniae asociada al VIH surge de la era post-cART con poca información sobre el efecto de este microorganismo en el VIH no tratado. Sin embargo, de las que se han reportado, se encontró que el riesgo de contraer neumonía por C. pneumoniae era 5 veces mayor en el VIH no tratado que en la población general . Independientemente de estas tasas más altas, el curso clínico de la enfermedad es similar entre ambas poblaciones. La enfermedad se manifiesta como una infección respiratoria aguda (con neumonía focal, derrame pleural o bronquitis), aunque, a medida que aumenta el grado de inmunosupresión, puede ocurrir afectación pulmonar intersticial más grave y difusa y muerte . Asimismo, se ha demostrado que la infección por neumonía por C. causa infecciones crónicas (por ejemplo, arteriosclerosis o enfermedad cardiovascular) .

El diagnóstico de la neumonía por C. pneumoniae asociada al VIH depende de la serología y de los NAAT. Microinmunofluorescencia (MIF), una técnica que mide indirectamente la C. la respuesta de anticuerpos específicos de pneumoniae requiere muestras de suero únicas o convalecientes para diferenciar entre una infección reciente/actual y una anterior . Sin embargo, se ha notificado que los adultos infectados por el VIH gravemente inmunodeprimidos (con recuentos de CD4 <200 células/µL) no pueden montar una respuesta IgG eficaz . Por el contrario, los pacientes con VIH pueden tener una infección asintomática por C. pneumoniae mientras están coinfectados con otro patógeno causante de neumonía, lo que plantea otra limitación en la utilidad de esta prueba diagnóstica . En consecuencia, se recomiendan las pruebas de NAAT en muestras respiratorias (BAL o hisopo nasofaíngeo), ya que han demostrado ser prometedoras para el diagnóstico de neumonía por C. en el VIH . De hecho, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha aprobado un FilmArray NAAT de BioFire para la detección de C. pneumoniae y M. pneumoniae .

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae, el patógeno respiratorio de Micoplasma más común, representa aproximadamente el 20% de todas las neumonías en la población general de los Estados Unidos, y 11,3–21.0% (dependiendo del método de diagnóstico) de todas las neumonías en la población infectada por el VIH en los Estados Unidos, con tasas más altas correlacionadas con el grado de inmunosupresión . De hecho, en un estudio de Nadagir et al. , 18 de los 29 niños infectados por M. pneumoniae VIH positivos (62%) tenían un recuento de células CD4 de <20 células/µL. Además, se ha demostrado que un CD4 agotado asociado con la enfermedad avanzada del VIH mejora el establecimiento de M. pneumoniae en los pulmones . Sin embargo, al igual que C. pneumoniae, la mayoría de los datos sobre M asociada al VIH. las infecciones pulmonares por pneumoniae provienen de pacientes con VIH tratados, con información mínima sobre su efecto en el VIH no tratado.

Las manifestaciones clínicas de la neumonía por M. pneumoniae en el VIH son similares a las observadas en individuos sanos. La tos (notificada en el 100% de los casos), anemia, artralgia, disnea y dolor de garganta junto con fiebre, estertores, infiltrados intersticiales y neumonía lobar se notifican con mayor frecuencia, lo que hace que el diagnóstico sea casi imposible basándose únicamente en la presentación clínica .

El diagnóstico de M. pneumoniae se basa en cultivos, serología y NAAT . Sin embargo, el aislamiento requiere hasta 3 semanas de incubación, lo que limita la practicidad de este método en un entorno clínico . Del mismo modo, el tiempo también es un factor limitante para la serología, ya que depende de una muestra de suero convaleciente . Además, se ha demostrado que M. pneumoniae persiste dentro del huésped, con IgM persistente detectable años después de la infección . Además, debido a que hasta el 20% de los individuos sanos no desarrollan M. IgM específica de pneumoniae combinada con la respuesta inmunitaria deteriorada asociada a la infección por VIH, los pacientes infectados por VIH inmunodeprimidos pueden nunca desarrollar una respuesta de anticuerpos detectable por completo, lo que significa que esta técnica no es fiable para el diagnóstico en esta población . De hecho, Shankar et al. encontró que el cultivo era más confiable para el diagnóstico de M. infecciones por pneumoniae en individuos VIH positivos, ya que fue capaz de identificar infecciones en el 31% (n = 31) de su población adulta de VIH, mientras que el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas IgM solo identificó el 21% (n = 21), destacando que confiar únicamente en la serología podría conducir a un falso negativo. En consecuencia, varios laboratorios han desarrollado métodos NAAT (por ejemplo, el BioFire FilmArray NAAT, o PCR en tiempo real) para la detección de M. pneumoniae, aunque el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades ha indicado que pocos de estos métodos desarrollados son realmente aceptables para la evaluación diagnóstica . Sin embargo, estas técnicas de amplificación han demostrado sensibilidades y especificidades más altas en comparación con otros diagnósticos y se han convertido en el nuevo estándar para la detección de neumonía por M. pneumoniae en el VIH .

Coxiella burnetii

Coxiella burnetii (fiebre Q) es una bacteria intracelular obligada capaz de causar enfermedades agudas y crónicas en individuos inmunocompetentes e inmunocompetentes por igual . Sin embargo, los informes de neumonía por fiebre Q asociada al VIH son actualmente limitados. De los que se han reportado, la mayoría de ellos son de la era pre-cART . Sin embargo, la información de la era pre-tARC nos permite hacer inferencias sobre cómo C. burnetii afectará a los pacientes infectados por el VIH no tratados y a aquellos que han sido tratados previamente con tARC pero que ya han progresado a SIDA.

En la década de 1990, las tasas de neumonía por fiebre Q fueron del 0,3% en la población general y del 9,7% en la población adulta seropositiva al VIH no tratada. Durante este tiempo, se informó que las personas infectadas por el VIH tenían 13 veces más probabilidades de contraer fiebre Q que las personas sanas .

Al igual que las otras neumonías atípicas, el curso clínico de la C. la neumonía por burnetii es similar en individuos VIH positivos y negativos . Los síntomas pueden durar hasta 10 días y a menudo son inespecíficos (por ejemplo, fiebre, dolor de cabeza, tos no productiva, mialgia); sin embargo, en el 90% de los casos relacionados con el VIH, se han observado nódulos pulmonares.

Diagnosticar la neumonía por fiebre Q asociada al VIH puede ser bastante difícil debido a las muchas formas clínicas de la enfermedad (por ejemplo, infección pulmonar aguda o crónica) y a la disminución de la inmunidad asociada con el VIH . El diagnóstico se basa en serología y NAAT, sin embargo, el potencial de falsos negativos observados en serología aumenta con el avance de la enfermedad del VIH . Además, en las zonas endémicas de fiebre Q, una sola muestra de suero puede dar lugar a falsos positivos, por lo que se pueden requerir muestras de suero convaleciente. Los NAAT y, más específicamente, la PCR, una alternativa más prometedora con alta especificidad, no están ampliamente disponibles . Debido a la falta de conocimiento sobre cuándo realizar la prueba de neumonía por fiebre Q asociada al VIH, el diagnóstico de C. burnetii en pacientes infectados por el VIH se intenta con poca frecuencia y es probable que esté infrarrepresentado .

Legionella pneumophila

El patógeno intracelular oportunista Legionella pneumophila es un problema particular en pacientes inmunodeprimidos, y se estima que es responsable del 20% de todas las neumonías asociadas al VIH en adultos (en comparación con el 15% en la población general), aunque sorprendentemente se han notificado muy pocos casos hasta la fecha . De los casos que se han registrado, muchos han demostrado que los pacientes infectados por el VIH (particularmente aquellos con inmunosupresión avanzada) a menudo presentan una presentación clínica más grave en comparación con los individuos normales .

En general, los síntomas de la neumonía por L. pneumophila son inespecíficos, con tasas significativamente más altas de tos, disnea, compromiso pulmonar bilateral e hiponatremia en personas con VIH . Sin embargo, también pueden ocurrir manifestaciones atípicas que involucran el tracto gastrointestinal o el sistema nervioso central, lo que hace que el diagnóstico inicial sea bastante desafiante . Se ha demostrado que la cavitación pulmonar recurrente ocurre casi exclusivamente en pacientes inmunodeprimidos y a menudo ocurre poco después del inicio del tratamiento . También se han observado complicaciones por insuficiencia respiratoria y tasas de mortalidad más altas .

Las infecciones por L. pneumophila pueden estar subrepresentadas en la población de VIH debido al hecho de que, por lo general, no se realizan exámenes de detección de Legionela de rutina y requieren una solicitud especial del médico . El diagnóstico de la neumonía por L. pneumophila asociada al VIH ha dependido tradicionalmente del cultivo y de la prueba del antígeno urinario ; sin embargo, el cultivo requiere medios especializados, varios días para el crecimiento, y todavía solo tiene una sensibilidad de aproximadamente el 80%. Para serología, dependiendo de la gravedad del paciente con inmunosupresión, medibles L. es posible que el antígeno pneumophila no sea detectable inicialmente, lo que resulta en un falso negativo para la prueba del antígeno urinario . En un caso de Franzin et al. , un resultado negativo del antígeno urinario pospuso el diagnóstico de L. pneumophila en un varón adulto infectado por el VIH y adherente a la cART hasta que se obtuvieron cultivos (varios días después). Por lo tanto, el diagnóstico definitivo de la neumonía por L. pneumophila asociada al VIH ha dependido de dos métodos, ambos conocidos por tener sus propias limitaciones respectivas . En consecuencia, NAAT se ha convertido en el nuevo estándar en diagnóstico. Los métodos de PCR en tiempo real, dirigidos al gen Legionella mip, se consideran más específicos, sensibles y rápidos en comparación con los diagnósticos tradicionales (con aproximadamente un aumento del 15% en el rendimiento sobre cultivo) y se han adaptado para su uso en múltiples laboratorios; sin embargo, en los países en desarrollo, estas técnicas automatizadas no están fácilmente disponibles . Por último, los pacientes con VIH a menudo están coinfectados con más de un patógeno que podría enmascarar la infección con L. pneumophila. En consecuencia, L. pneumophila puede desempeñar un papel mucho más importante en la neumonía asociada al VIH de lo que se prevé actualmente.

Legionelas no neumófilas

La neumonía de otras especies de Legionella no neumófilas representa el 10% de todas las legionelosis de la población general (con Legionella micdadei y Legionella bozemanae representando el 90% de estos casos) con información limitada sobre estas infecciones en el VIH. Sin embargo, de la información que se ha recopilado, parece que los individuos infectados por el VIH adheridos a la cART tienen tasas más altas de neumonía no neumofílica que los individuos sanos .

Tanto en el VIH tratado como en el no tratado, las infecciones por Legionella sin neumofila se manifiestan comúnmente como fiebre, tos, disnea, diarrea, dolor pleurítico en el pecho y derrame, con casos documentados de cavidades pulmonares, nódulos y abscesos pulmonares . Los estudios de la era pre-cART indican que las tasas de mortalidad más altas están asociadas con la infección en el VIH no tratado, aunque esto puede deberse al hecho de que estas infecciones solo se han notificado en pacientes inmunodeprimidos graves y puede que no se deban a la virulencia de los microbios en sí .

El diagnóstico de neumonía no pneumophila Legionella asociada al VIH requiere una alta sospecha clínica. Hasta que se alcance un diagnóstico definitivo, se debe administrar terapia empírica agresiva, especialmente en pacientes inmunodeficientes, para garantizar un resultado más positivo. De hecho, la interrupción de la terapia empírica en un individuo adulto infectado por el VIH inmunocomprometido a pesar de una alta sospecha de infección por Legionella puede llevar a la muerte .

Actualmente, el cultivo es el mejor para diagnosticar la neumonía no neumofílica en el VIH; sin embargo, las sensibilidades varían según el laboratorio, y las sensibilidades más altas solo se han registrado en laboratorios con un interés especial en la legionelosis . El antígeno urinario, aunque útil para la detección del serogrupo 1 de L. pneumophila, es menos sensible para otros serogrupos y es prácticamente inútil para especies no neumófilas . Los métodos NAAT, específicamente la PCR de muestras del tracto respiratorio inferior, han demostrado una alta sensibilidad (hasta el 100%) con las especies de Legionella y pueden ser una posible alternativa para detectar neumonía por Legionella no neumofílica en pacientes infectados por el VIH. Sin embargo, aunque los ensayos de PCR pueden detectar todas las diversas especies de Legionella con alta especificidad, actualmente no están disponibles para uso clínico .

Se sabe poco acerca de la neumonía no pneumophila y su prevalencia en el VIH, lo que puede deberse simplemente al hecho de que el serogrupo 1 de L. pneumophila es típicamente la única especie de Legionella que se considera a menudo; la prueba del antígeno urinario se dirige al serogrupo 1 de L. pneumophila y también a muchos ensayos serológicos . La distribución de la Legionela varía globalmente, por lo que la utilidad de la prueba del antígeno urinario debe validarse en cada localidad . Además, la legionelosis asociada al VIH por no pneumophila es similar a la de L. pneumophila, lo que podría impedir la diferenciación entre estas infecciones. Para determinar mejor el papel de estos patógenos en la infección por el VIH, es necesario seguir desarrollando técnicas de diagnóstico más apropiadas y aumentar la conciencia clínica.

Tropheryma whipplei

Tropheryma whipplei, aunque generalmente no se considera una de las bacterias atípicas, se ha encontrado en muestras respiratorias de individuos infectados por el VIH tratados con tasas de prevalencia más altas que la población general . Actualmente, no está claro si T. whipplei es un patógeno causante de neumonía o simplemente un organismo comensal, ya que se ha encontrado en casos sintomáticos y asintomáticos por igual . Aunque algunos estudios reportan T. whipplei como patógeno (e incluso atribuye ciertas manifestaciones clínicas a esta bacteria), se requiere precaución hasta que se adquiera más evidencia sobre el papel de este microbio en la neumonía asociada al VIH.

Tratamiento de la neumonía bacteriana atípica en el VIH

A diferencia de la neumonía bacteriana típica, la neumonía bacteriana atípica no responde a los betalactámicos, aminoglucósidos y medicamentos con sulfa; therefore, a 7–10 day course of macrolides (clarithromycin, erythromycin, or azithromycin), doxycycline and/or fluoroquinolones (levofloxacin or moxifloxacin) are required to treat these infections in HIV patients .