El rituximab, el anticuerpo monoclonal quimérico humanizado anti-CD20, representa una herramienta poderosa para tratar neoplasias malignas de células B y está autorizado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin folicular (LNH) de bajo grado o quimiorrefractivo recidivante. Tiene un modo de acción único y puede inducir la muerte de células CD20+ a través de múltiples mecanismos. Los efectos directos del rituximab incluyen citotoxicidad mediada por complemento y citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, y los efectos indirectos incluyen cambios estructurales, apoptosis y sensibilización de las células cancerosas a la quimioterapia. Los estudios in vitro han contribuido significativamente a la comprensión de estos mecanismos de acción y han llevado al desarrollo de estrategias de tratamiento innovadoras y eficaces para optimizar la respuesta del paciente. La más importante de estas estrategias es la combinación de rituximab y quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), que está demostrando ser una combinación altamente efectiva en el tratamiento del LNH. Sin embargo, todos los pacientes no responden igual de bien a rituximab, y los estudios in vitro han identificado un posible mecanismo de resistencia que involucra a los inhibidores del complemento CD55 y CD59. Los anticuerpos neutralizantes frente a CD55 y CD59 pueden superar la resistencia a la citotoxicidad mediada por el complemento mediada por rituximab in vitro. Este artículo describe nuestra comprensión de los mecanismos de acción del rituximab e identifica cómo este conocimiento podría aplicarse en un entorno clínico para maximizar la respuesta en pacientes sensibles y resistentes.