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Después de ser apodada una «celebridad» por la revista The New York Times durante sus días de Club Kid, Edelstein usó a su nueva celebridad para escribir, componer y protagonizar un musical original llamado Positive Me en respuesta a la creciente crisis del SIDA de la década de 1980. La obra, interpretada en el Club de Teatro Experimental La MaMa en la ciudad de Nueva York, recibió muchos elogios. Después de una temporada sin éxito de presentadora de Awake on the Wild Side para MTV en 1990, apareció como maquilladora en el backstage de la biografía de Jim Morrison de Oliver Stone, The Doors, seguida de papeles de invitada en varias comedias populares, incluyendo Mad About You, Wings y The Larry Sanders Show. En Sports Night, interpretó a una reportera deportiva que afirmaba ser una ex amante del personaje de Josh Charles, a quien no recordaba. En Seinfeld, interpretó a la novia sexualmente frustrada de George Costanza en los episodios «The Masseuse» y «The Mango».

Edelstein hicieron un piquete durante el 2007-08 Writers Guild of America huelga, que detuvo la producción de la Casa.

Papeles más grandes en dramas de televisión pronto siguieron, entre ellos la hermana lesbiana en Relativity de ABC (1996); una prostituta de alto precio convertida en la cita de Rob Lowe en The West Wing (1999); una mujer transgénero asignada al nacer (AMAB) en Ally McBeal (2000); y la novia de Ben Covington (Scott Speedman) en Felicity (2001). También continuó consiguiendo estrellas invitadas en programas como ER, Frasier, Just Shoot Me!, Sin Dejar Rastro, y Juzgando a Amy, así como pequeños papeles en las películas Lo Que Quieren las Mujeres, Mantener la Fe, Lo Mejor que Pueda, y la Guardería de Papá.

De 2004 a 2011, interpretó su papel más importante y notable hasta la fecha, la Dra. Lisa Cuddy, Decana de Medicina en el Hospital Docente Princeton-Plainsboro y frecuente adversario, amiga y eventual novia del personaje principal Gregory House (Hugh Laurie) en la serie de televisión House de Fox. Edelstein a menudo ha hablado con cariño de sus experiencias en el programa y en el elenco y el equipo, especialmente de su amistad y fuerte relación de trabajo con Laurie.

En mayo de 2011, Edelstein anunció que no regresaría para la octava y última temporada de House. A partir de junio de 2011, se unió al elenco de The Good Wife, donde interpretó a la abogada Celeste Serrano. Fue estrella invitada en Scandal en 2013, y más tarde en tres episodios de la serie de ABC Castle.

También interpretó el papel principal de Abby McCarthy en la serie Bravo Girlfriends’ Guide to Divorce, una comedia dramática de una hora de duración basada en la serie de libros de Vicki Iovine y que se estrenó el 2 de diciembre de 2014. En 2018, Edelstein se unió al elenco de The Good Doctor de ABC en la segunda temporada como el Dr. Blaize en un papel recurrente. Esto la reunió con el creador de la casa David Shore. Edelstein también interpreta un personaje recurrente en The Kominsky Method, una serie de Netflix que debutó en noviembre de 2018.

Ha prestado su voz a varios programas animados, incluyendo King of the Hill, American Dad!, Superman: La Serie Animada (como Mercy Graves, el guardaespaldas de Lex Luthor, un papel que más tarde repitió en varios episodios de la Liga de la Justicia), Legend of Korra (como Kya, la hermana de Tenzin) y la adaptación de videojuegos de Blade Runner.

Otras aparenciaseditar

Edelstein es partidaria de Best Friends Animal Society, de la que es Embajadora. Apoya a organizaciones de derechos humanos y es mecenas de las artes. Ha aparecido en numerosas revistas, incluida la portada de septiembre de 2010 de la revista H. Posó para PETA en un anuncio que promovía el vegetarianismo, una dieta que ha seguido durante la mayor parte de su vida.