Para los pacientes que presentan síndrome de vena cava superior (VCS), es fundamental establecer el diagnóstico de manera oportuna y eficiente. La radioterapia (RT) puede alterar los hallazgos patológicos y dificultar el diagnóstico preciso; por lo tanto, se debe evitar, excepto en circunstancias extremas. Los pacientes relativamente estables deben someterse a una evaluación diagnóstica de emergencia (como se resume anteriormente) seguida del inicio del tratamiento.

Quimioinmunoterapia

La quimioterapia combinada a base de antraciclinas es el pilar del tratamiento para el linfoma mediastínico primario de células B (LMBCP). El régimen estándar de primera línea en los Estados Unidos es ciclofosfamida, doxorrubicina (Adriamicina), vincristina y prednisona combinados con rituximab (CHOP-R). El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 que ha transformado la forma en que se tratan los linfomas de células B y se ha convertido en un componente estándar del tratamiento de todas las histologías de linfoma de células B que expresan CD20.

Algunos estudios, principalmente de Europa, han recomendado el régimen de metrexato, doxorrubicina (Adriamicina), ciclofosfamida, vincristina (Oncovin), prednisona y bleomicina (MACOP-B), combinado con rituximab. El régimen estándar de CHOP-R ahora está siendo desafiado por un programa combinado que contiene etopósido (EPOCH ajustado por dosis) más rituximab (DA-EPOCH-R), aunque no se han completado ensayos aleatorizados prospectivos para comparar con precisión estos 2 programas (CHOP-R vs DA-EPOCH-R). Sin embargo, las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) recomiendan el DA-EPOCH-R como el tratamiento de primera línea preferido para el LMBCP.

Como LCBPM fue reconocido sólo recientemente como una entidad distinta, original de los estudios que han establecido CHOP-R como una terapia estándar en el difuso de células B grandes (DLBCL) no incluyen LCBPM pacientes. En consecuencia, el German Lymphoma Study Group buscó confirmar el impacto de la quimioinmunoterapia específicamente en el subgrupo de pacientes con LMBCP que participaron en su ensayo MiNT (Ensayo Internacional MabThera (Rituximab)).

En este ensayo, los pacientes eran menores de 60 años con DLBCL y tenían factores de riesgo de 0 a 1 de acuerdo con el Índice Pronóstico Internacional ajustado por edad (aaIPI). Los pacientes se asignaron al azar a 6 ciclos de regímenes tipo CHOP con rituximab o sin este. Se administró TRX consolidante a sitios de enfermedad voluminosa primaria. De 824 pacientes incluidos, 87 tenían LMBCP. El rituximab aumentó las tasas de remisión completa (no confirmada) en el LMBCP (de 54 a 80%; P =.015). En el LMBCP, el rituximab eliminó prácticamente la enfermedad progresiva (2,5 frente a 24%; P =.006).Con una mediana de tiempo de observación de 62 meses para el LMBCP, la supervivencia sin complicaciones a 5 años mejoró (79,1 vs 47,3%; P=.011). Además, la supervivencia libre de progresión a 5 años mejoró con rituximab (89,8% frente a 60,1%; P =.006). Estos datos confirmaron además que la adición de rituximab a 6 ciclos de quimioterapia tipo CHOP mejoró el resultado a largo plazo en pacientes jóvenes con LMBCP.

Múltiples análisis han indicado una mejora en los resultados del LMBCP cuando se añade rituximab a una columna vertebral de policemoterapia. Esto, junto con la preocupación por las secuelas a largo plazo de la RT, ha llevado a cuestionar la utilidad de la radioterapia cuando se agrega rituximab a la quimioterapia estándar. En un estudio de la Base Nacional de Datos sobre el Cáncer (NCDB) de 465 pacientes que recibieron quimioterapia multifarmacológica en 2006-2011, con una mediana de seguimiento de 36 meses, se demostró que el uso de radioterapia como componente de la terapia de modalidad combinada se relacionó con una mejora significativa de la supervivencia general (reducción de 56% en el riesgo de muerte en un análisis multivariado) en comparación con la terapia sistémica sola en los años posteriores a la aprobación del rituximab. La supervivencia general (SG) a 5 años para toda la cohorte fue de 87%. Los pacientes que recibieron radioterapia (RT) tuvieron una SG de 93% en comparación con una SG de 83% entre aquellos que no recibieron RT. Aunque la falta de datos específicos de quimioterapia es una limitación del estudio, los datos apoyan el uso de RT en todos los estadios del LMBCP.

Los pacientes deben ser evaluados clínica y radiográficamente para asegurar una respuesta continua. La evaluación de la tomografía por emisión de positrones (TEP) provisional se analiza por separado a continuación. Los pacientes suelen someterse a 6 ciclos de CHOP-R administrados cada 3 semanas. El régimen tiene efectos adversos y efectos tóxicos esperados, como se explica a continuación, y el uso de factores de crecimiento (filgrastim o peg-filgrastim) depende de la edad y las comorbilidades del paciente. Dada la edad relativamente más joven en el momento de la presentación del LMBCP, los autores abogan en contra del uso rutinario de factores de crecimiento como profilaxis primaria. Sin embargo, se recomienda profilaxis secundaria para garantizar una densidad e intensidad de dosis adecuadas.

Terapia de consolidación y exploraciones TEP provisionales

Antes del uso amplio y la adaptabilidad a las exploraciones TEP, la mayoría de los pacientes se sometieron a RT consolidativa o quimioterapia de dosis altas y trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH automático) después de completar la terapia sistémica. Si bien este enfoque sigue siendo de uso común, se ha vuelto cada vez más controvertido, especialmente en pacientes que logran una negatividad completa de la tomografía por emisión de positrones (TEP) al finalizar la quimioinmunoterapia sistémica.

En varios informes se indicó una supervivencia inferior en pacientes con DLBCL que tienen positividad residual en la TEP al final de la quimioterapia y en otros estudios se observó que los pacientes que tienen una TEP provisional positiva (después de 2 a 4 ciclos de terapia) predicen un riesgo más alto de recaída posterior. Sin embargo, las decisiones de tratamiento en pacientes que siguen siendo positivos para la TEP después de completar la terapia sistémica nunca deben basarse únicamente en la interpretación de la TEP. Moskowitz et al mostraron en un estudio de fase II grande que la mayoría de los pacientes con DLBCL que permanecieron positivos para PET no tenían enfermedad residual cuando se realizaron biopsias diagnósticas. En ese informe, el 30% de los 98 pacientes inscritos tenían LMBCP.

Se desconoce si se debe administrar RT a todos los pacientes de LMBCP independientemente de los resultados de la TEP o si este abordaje se debe individualizar en función de la TEP u otras características clínicas o pronósticas.

Savage et al informaron sobre la experiencia de la Columbia Británica. El CHOP-R seguido de RT consolidativa fue el abordaje adaptado para todos los pacientes con LMBCP diagnosticados y tratados entre 2001 y 2005. Después de 2005, se utilizó la PET para guiar la RT después de 6 ciclos de CHOP-R. Para ello, si la PET fue negativa, se observó a los pacientes y si la PET fue positiva, se administró RT consolidativa. En total, se identificaron 176 pacientes: 96 recibieron CHOP-R y 80 recibieron CHOP. Para los pacientes tratados con CHOP-R, 46 fueron tratados en la » era RT «con un 80% recibiendo RT; 50 fueron tratados en la» era PET»; 38% recibieron RT. Además, cuando los pacientes con TEP positiva recibieron la consolidación de la TP, no se observó una diferencia significativa en el resultado entre los pacientes con TEP positiva y los pacientes con TEP negativa, lo que indica que algunos pacientes pueden evitar someterse a la RT cuando se utiliza la TEP para guiar el tratamiento.

En un intento de eliminar la RT, Dunleavy et al informaron recientemente de un ensayo de fase II en 51 pacientes tratados con DA-EPOCH-R y mostraron excelentes resultados. Con una mediana de seguimiento de 5 años, la supervivencia sin complicaciones fue del 93% y la supervivencia global del 97%. Para los pacientes que tuvieron una MASCOTA en este estudio, el valor predictivo negativo fue del 100%, mientras que el valor predictivo positivo fue del 17%. Este hallazgo está en línea con los datos de Moskowitz et al (ver más arriba), para los que los pacientes tienen TEP con falsos positivos después de completar el tratamiento, y subraya la importancia de no tomar decisiones terapéuticas basadas únicamente en los hallazgos de la TEP. En total, solo 2 pacientes (4%) se sometieron a RT cuando se utilizó DA-EPOCH-R.

El uso de TCMH auto consolidativo en pacientes con LMBCP se debe a la eficacia de este enfoque en pacientes con LBCDL recidivante. Se planteó la hipótesis radiográfica de que la enfermedad residual representaba un linfoma persistente y los pacientes se sometieron a la terapia de rescate agresiva, ya que las exploraciones por TEP no estaban disponibles en ese momento. Con el advenimiento de la PET y la continua estandarización de su interpretación, las directrices de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomiendan no utilizar de forma rutinaria el TCMH automático como enfoque consolidativo primario. Se desconoce si los pacientes con enfermedad residual establecida histológicamente deben someterse a RT o a un TCMH automático. Inscribir a estos pacientes en ensayos clínicos es una opción, si está disponible. Fuera de los ensayos clínicos, la decisión debe ser individualizada y tener en cuenta las características pronósticas, las afecciones mórbidas y los deseos de los pacientes.

Enfermedad en recaída o refractaria

Aunque el LMBCP se cura a menudo con terapias de primera línea estándar, en los Estados Unidos se diagnostica a aproximadamente 200 pacientes por año con LMBCP en recaída o refractaria, que tiene un pronóstico precario con una supervivencia a dos años de 15%. Debido a su rareza, no se ha identificado un estándar de atención y la enfermedad recidivante o refractaria generalmente se trata siguiendo protocolos para otros subtipos de DLBCL.

Los pacientes con enfermedad recidivante a menudo tienen compromiso sistémico y muchos también tienen enfermedad extraganglionar. Se recomienda que estos pacientes se sometan a quimioterapia sistémica de rescate seguida de recolección de células madre y trasplante posterior. El rituximab, la ifosfamida, el carboplatino y el etopósido (ARROZ) es un enfoque de rescate común, aunque otros regímenes son aceptables. Los pacientes que demuestran enfermedad quimiosensible (mejoría radiográfica y en PET) son llevados a trasplante. A los pacientes con enfermedad refractaria se les deben ofrecer ensayos clínicos, aunque algunos se pueden considerar para un trasplante alogénico de médula ósea.

El LMBCL frecuentemente involucra la sobreexpresión del ligando PD-1, lo que potencialmente hace que el LMBCL sea susceptible al bloqueo de PD-1. El NCCN ha incluido el pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal anti–PD-1 humanizado que bloquea la interacción de PD-1 con sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, entre los tratamientos recomendados para el LMBCP recidivante o refractario.

Tratamiento en el embarazo

Algunas pacientes son mujeres jóvenes que pueden estar embarazadas en el momento del diagnóstico. El manejo de la malignidad durante el embarazo plantea problemas específicos y complejos. La preocupación por la salud del paciente debe equilibrarse con la teratogenicidad potencial de la quimioterapia y la radiación administradas para exámenes de diagnóstico o como parte del tratamiento.

La interrupción del embarazo a menudo se recomienda si el diagnóstico se realiza en el primer trimestre. Sin embargo, esto no es aceptable para todos los pacientes. En los casos en que se continúa el embarazo, a menudo es posible la administración de medicamentos quimioterapéuticos sin teratogenicidad indebida. Se reducen al mínimo los exámenes de estadificación y reestadificación. Se evita la radiografía y, en su lugar, se utilizan procedimientos de resonancia magnética o ultrasonografía.

La administración de corticosteroides puede exacerbar problemas como la preeclampsia o la intolerancia a la glucosa. Se requiere una estrecha colaboración con un obstetra.

Consultas

Los pacientes deben ser derivados a un hematólogo u oncólogo médico para recibir tratamiento.

Seguimiento

La gran mayoría de los pacientes se pueden tratar con éxito en un entorno ambulatorio para recibir atención de primera línea.

Después de completar el tratamiento, los pacientes generalmente son atendidos en la clínica ambulatoria a intervalos regulares de 2-3 meses durante el primer año. Los pacientes se ven cada 3-4 meses hasta los 5 años. Los autores recomiendan ver a los pacientes anualmente después de eso indefinidamente. Las tomografías computarizadas de vigilancia rutinaria y / o las tomografías por TEP no se recomiendan después de establecer una remisión completa. Los autores consideran la posibilidad de realizar tomografías computarizadas a algunos pacientes que lo soliciten, especialmente si tienen una alta probabilidad de recaída.

Complicaciones

Los fármacos quimioterapéuticos utilizados para el tratamiento del linfoma tienen numerosos efectos adversos. Las náuseas y los vómitos son comunes, pero se pueden evitar con el uso de antieméticos adecuados. La pérdida de cabello se produce en la mayoría de los pacientes, pero es completamente reversible después de completar el tratamiento.

La neuropatía periférica leve debida a la quimioterapia es común. Los pacientes experimentan entumecimiento en las yemas de los dedos de los pies. La neuropatía motora es inusual.

La mielosupresión (supresión de la médula ósea) y la pancitopenia moderada se producen después de cada ciclo de tratamiento. Los recuentos sanguíneos suelen alcanzar su punto más bajo aproximadamente 10 días después de la finalización de un ciclo de tratamiento. La fatiga es común.

La fiebre neutropénica y la infección son complicaciones comunes de la quimioterapia y requieren tratamiento inmediato. Aproximadamente el 10-20% de los pacientes desarrollan neutropenia excesiva o una complicación infecciosa. No se recomienda la profilaxis primaria con antibióticos, aunque se utiliza para algunos pacientes. El uso de factores de crecimiento se discutió anteriormente.

La toxicidad cardíaca debida a la quimioterapia es inusual, pero puede ocurrir. La toxicidad cardíaca de las antraciclinas depende de la dosis y es rara en el paciente joven típico con LMBCP. La monitorización en serie con ecocardiogramas o exploraciones de adquisición múltiple (MUGA) puede ser necesaria en casos individuales. Por lo general, los pacientes se someten a una gammagrafía MUGA para evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo antes de iniciar la quimioterapia. Una gammagrafía MUGA se realiza en la mayoría de los centros solo si surgen preocupaciones clínicas sobre la miocardiopatía. Los pacientes no deben recibir más de 400 mg/m2 de doxorrubicina a lo largo de su vida. La incidencia de miocardiopatía si se excede esta dosis es del 7-8%. El uso de agentes cardioprotectores puede permitir la administración de dosis más altas de antraciclinas, pero estos agentes cardioprotectores pueden afectar la eficacia de la quimioterapia. Por lo tanto, los agentes cardioprotectores no se recomiendan de forma rutinaria.

el Rituximab es generalmente seguro. Puede causar fiebre y escalofríos, especialmente durante la primera administración. Se han notificado casos raros de reacciones anafilácticas. Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) que han provocado hepatitis fulminante y muerte. Las personas con alto riesgo de infección por VHB deben ser examinadas antes de iniciar el tratamiento con rituximab. Los portadores de VHB deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos clínicos y de laboratorio de infección activa por VHB y hepatitis durante y hasta varios meses después del tratamiento con rituximab. Todos los pacientes deben comprobar sus títulos de hepatitis antes de iniciar el tratamiento con rituximab.

Los efectos adversos agudos de la radiación suelen ser limitados e incluyen eritema de la piel y, a veces, neumonitis por radiación.

Los efectos adversos tardíos relacionados con el tratamiento incluyen disminución de la fertilidad, un ligero aumento de la incidencia de cánceres secundarios en campos de radiación (especialmente cáncer de mama en mujeres tratadas durante la adolescencia) y un ligero aumento del riesgo de leucemia secundaria, especialmente en pacientes tratadas con terapia de modalidad combinada (es decir, quimioterapia y radiación).

Además, la enfermedad de las arterias coronarias puede ser más común y puede tener un inicio más temprano si se exponen a la radiación áreas importantes del corazón. Se debe evitar el consumo de tabaco y alcohol debido a su asociación con el cáncer y las enfermedades cardíacas.