18.2 Reperfusión de isquemia

La lesión por reperfusión de isquemia (IRI) es un efecto secundario inevitable del trasplante de órganos sólidos; sin embargo, el grado en que se produce la IRI es un factor clave que afecta el resultado clínico del trasplante. Aproximadamente un tercio de los trasplantes se ven afectados significativamente por la RII, y esto aumenta a la mitad cuando se aíslan los órganos del donante después de la parada circulatoria del donante.7,8 El veinte por ciento de los pacientes trasplantados de riñón sufren de lesión renal aguda como resultado directo de la IRI, lo que lleva a un retraso en la función del injerto (FGD), que requiere diálisis dentro de una semana después del trasplante. Otros sufren de función lenta del injerto (FGC) y ambas complicaciones aumentan la probabilidad de pérdida del injerto y rechazo agudo, mientras que la FGC aumenta la probabilidad de disfunción crónica del aloinjerto.9

La RII se produce cuando se interrumpe el suministro de sangre al tejido y el órgano se expone posteriormente a afecciones hipóxicas. Esto causa daño mitocondrial, agotamiento de ATP, necrosis y daño vascular dentro del tejido del donante. La reperfusión desencadena la liberación de radicales de oxígeno libres que causan daño adicional al tejido del donante, y también transporta linfocitos al injerto.10,11 Esta lesión isquémica inicia la producción de patrones moleculares asociados al peligro (DAMPs), activando tanto el sistema del complemento como las células inmunitarias innatas a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRRs). Las amortiguaciones en este contexto se asocian típicamente con daño celular y muerte. Incluyen células necróticas, desechos celulares, proteínas de choque térmico, factor tisular (TF) y caja de proteínas de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1). La importancia de los DAMPs en la supervivencia del injerto es evidente en el trasplante de islotes, donde se ha demostrado que el resultado clínico de la supervivencia del injerto se correlaciona directamente con la expresión de FT.12,13 Amortiguadores activan las PRR en células inmunitarias innatas, como los receptores tipo toll (TLR), el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) y los receptores tipo NOD, los receptores de lectina de tipo C, los receptores para productos finales de glicación avanzada (RAGE) y los receptores inducibles del gen 1 del ácido retinoico. La señalización a través de estos receptores activa el inflamasoma y el sistema del complemento, amplificando la respuesta inflamatoria. Se producen citocinas proinflamatorias, precoagulantes y quimioatractores, que posteriormente provocan el reclutamiento de células inmunitarias innatas y, finalmente, el reclutamiento de células inmunitarias adaptativas.1,14

El sistema de complemento se activa en caso de daño tisular y tiene un papel importante en la RII. C3a y C5a son iniciadores y reguladores importantes de la respuesta inflamatoria, y se ha demostrado que inducen la producción de citocinas proinflamatorias por células epiteliales tubulares (TEC) y macrófagos, y activan las células endoteliales en la RI renal. Además, el complemento media el daño de las células epiteliales, la infiltración de leucocitos y la quimiotaxis de la interleucina (IL)-17 que produce células inmunitarias innatas.15 También se ha demostrado que el complejo de ataque de membrana (MAC) formado por C5b-C9 contribuye a la RII renal. La MAC forma poros en las membranas celulares, causando la activación celular, induciendo la expresión de citoquinas proinflamatorias, moléculas de adhesión y FT, contribuyendo aún más a la inflamación aguda y la RII renal.7,16

La activación del inflamasoma, el complemento y los factores quimiotácticos guían a los neutrófilos y las células T γδ hacia el tejido isquémico. Los neutrófilos y las células T γδ se encuentran entre las primeras poblaciones de células que se infiltran en el injerto después de la RII. Estas células liberan cantidades significativas de IL-17, lo que resulta en la activación de células T asesinas naturales (NKT), el reclutamiento de leucocitos, la producción de citoquinas inflamatorias, la producción de quimioquinas, el aumento del daño tisular y el rechazo del aloinjerto.17-19 Las células NK activadas posteriormente migran a las áreas de daño isquémico y contribuyen aún más al daño tisular en el riñón isquémico. Se cree que esto está asociado con la muerte mediada por células NK de TECs.20 Los niveles elevados de factor 1 derivado del estroma (SDF-1) en el riñón isquémico inducen la infiltración de macrófagos que se acumulan en las primeras etapas de la RII.La estimulación de TLR4 a través de hipoxia, privación de glucosa y HMGB-1 activa los macrófagos, estimulando la producción de IL-6, IL-23, IL-17 y TNF-α.22-24 A pesar de la contribución significativa de los macrófagos al daño tisular y a las respuestas inflamatorias en la RII temprana, los macrófagos también pueden desempeñar un papel reparador en las etapas tardías. Los macrófagos antiinflamatorios median efectos proreparativos en la IRI a través de factores de crecimiento y citoquinas antiinflamatorias.25,26

Se observa infiltración de linfocitos T CD4+ y CD8+ activados de memoria efectora a través de quimiotaxis después de una RII moderada y grave. Estas células T activadas contribuyen al daño tisular, mediado por citocinas inflamatorias e interacciones del ligando Fas/Fas (FasL).8,14,27,28 La inhibición de NF-kB en células T condujo a una disminución de la infiltración de células T CD4+ y la acumulación de leucocitos en un modelo de riñón IRI murino. La inhibición de NF-kB en células T también produjo una disminución de los niveles de IL-1 y TNF-α, y mejoró la supervivencia.29,30 Aunque también se ha demostrado que la inhibición sistémica de NF-kB atenúa la IRI, no fue tan exitosa como la inhibición de NF-kB específica de células T. Esto es consistente con los estudios que demuestran que el NF-kB también puede desempeñar un papel protector en la RII, y sugiere que el deterioro de la activación de las células T debido a la inhibición del NF-kB es responsable de la atenuación de la RII.30,31

Es ampliamente aceptado que las células T reguladoras tienen efectos protectores en la RII.32-36 Muchos de estos estudios han demostrado que el agotamiento de los Tregs exacerba la RII, mientras que la transferencia adoptiva o el reclutamiento de Tregs a tejidos dañados mejora la RII. Los efectos protectores de los Tregs incluyen el deterioro de la migración de las células inmunitarias innatas a las áreas IRI y la supresión de la producción de citoquinas inflamatorias. Estos efectos están mediados por moléculas de IL-10 y PDL derivadas de Treg.32,37