La lamotrigina es una opción de medicación importante para el tratamiento de los trastornos bipolares. Sin embargo, muchos médicos también lo usan en pacientes con un trastorno depresivo (unipolar) que no han respondido adecuadamente a los antidepresivos convencionales. El hecho de que se hayan publicado varias revisiones retrospectivas de los gráficos de ese uso indica indirectamente que no es infrecuente el uso «fuera de etiqueta».1-3 Sin embargo, ¿está justificado científicamente tal uso?

Tip:Los informes de casos, las series de casos (incluidas las «revisiones de gráficos») y los ensayos clínicos no controlados y abiertos son útiles e importantes para la evaluación preliminar de la eficacia de un tratamiento, especialmente para guiar la investigación posterior, pero no son pruebas verdaderas de que un tratamiento funcione y, por lo general, no deben conducir a un cambio en la práctica clínica habitual.

Los estudios sin aleatorización, un grupo de control y doble ciego están sujetos a una serie de sesgos que con frecuencia conducen a resultados positivos, una alta proporción de los cuales se refutan posteriormente o al menos no se verifican (Mago, Lane y Mahajan, 2009, datos no publicados). La historia de la medicina está llena de tratamientos que se creía que funcionaban sobre la base de una considerable experiencia clínica o estudios no controlados, pero que más tarde se demostró que eran ineficaces.

Tip:Al evaluar la evidencia de la eficacia de un tratamiento, se ahorrará mucho tiempo y se evitarán muchos errores si se tienen muy en cuenta los resultados de los ensayos controlados aleatorizados doble ciego (ECA), en lugar de otros tipos de investigación, al decidir si cambiar la práctica clínica.

Esto no quiere decir que los ECA no tengan limitaciones o no puedan estar sesgados de ninguna manera, sino solo que las conclusiones que se pueden extraer de estudios sin un grupo de control, aleatorización y cegamiento son definitivamente mucho más limitadas.

Una búsqueda sistemática de MEDLINE encontró 4 ECA publicados del uso de lamotrigina para MDD (ver Tabla), todos los cuales usaron lamotrigina como complemento de un antidepresivo. Sin embargo, 2 de estos estudios incluyeron pacientes con trastorno bipolar, lo que los hace potencialmente engañosos.Consejo: A pesar de algunas similitudes y solapamientos entre la MDD y los trastornos bipolares, hay diferencias importantes en su respuesta a muchos tratamientos disponibles. Por lo tanto, lo ideal es que los estudios de eficacia no combinen pacientes con MDD unipolar con trastorno bipolar. En tales casos, ver si los datos de uno de los subgrupos se pueden extraer independientemente del otro, sin lo cual los resultados para los pacientes unipolares y bipolares analizados juntos son muy difíciles de interpretar.

Ninguno de estos ECA encontró que la adición de lamotrigina al antidepresivo fuera superior a la adición de placebo en la medida de salida primaria. Dado que la significación estadística se basa en la probabilidad, hacer muchas pruebas estadísticas sobre los mismos datos es como lanzar una moneda hasta que se obtiene el resultado deseado. Si tienes una oportunidad de lanzar una moneda, hay un 50% de probabilidades de obtener una «cara».»Sin embargo, esto ya no es cierto si tienes 2 o más intentos. El corte de P <.05 significa que hay menos de un 5% de probabilidades de que estos resultados pudieran haberse obtenido por casualidad si, de hecho, no hubiera diferencia entre los dos grupos. Sin embargo, este punto de corte supone que solo se realizó una prueba estadística. Cuantas más pruebas estadísticas, más probable es que una de estas pruebas sea positiva por casualidad.

Tip:Cuantas más pruebas estadísticas se hagan, más alto será el listón. El valor de P combinado para todas las pruebas debe ser menor que .05. Por ejemplo, si se prueban estadísticamente 5 medidas de resultados, el valor de P de corte debe ser .05 dividido por 5, o .01 (llamada corrección de Bonferroni). Una forma alternativa de evitar este problema de múltiples pruebas que se usan comúnmente es definir una medida de resultado» primaria » por adelantado (como se hizo en estos estudios), usar el punto de corte de .05 para la medida de resultado principal, y considerar cualquier otra prueba estadística que requiera confirmación posterior. En ese caso, nuestro enfoque debería ser la medida de los resultados primarios de estos estudios.

Ahora que los ensayos clínicos se registran en línea antes de que comiencen, es más fácil verificar que la medida de resultado primaria se especificó de antemano. Como se señaló anteriormente, ninguno de estos ECA encontró una diferencia estadísticamente significativa entre lamotrigina y placebo en la medida del resultado primario.

El estudio más grande y metodológicamente más sólido fue el de Barbee y sus colegas.4 Una de las razones de esto fue que no solo consideraron el informe del paciente de no responder a un antidepresivo, sino que también trataron primero a estos pacientes de forma prospectiva con paroxetina sola. Solo los pacientes cuya puntuación en la Hamilton Depression Rating Scale fue de 15 o superior después de 8 semanas de tomar paroxetina sola fueron aleatorizados para recibir lamotrigina o placebo. La sabiduría de este enfoque está respaldada por el hecho de que casi la mitad de los pacientes en los que se inició la monoterapia con paroxetina mejoraron lo suficiente como para no llegar a la fase aleatoria.

Tip: En los estudios de depresión resistente al tratamiento, se está convirtiendo en estándar no considerar a un paciente resistente al tratamiento simplemente sobre la base de la historia previa sin un tratamiento prospectivo ciego con un antidepresivo.

El estudio de Barbee y sus colegas no encontró que la adición de lamotrigina fuera superior a la adición de placebo en la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery Asberg, la Escala de Valoración de la Depresión de Hamilton, la Escala de Gravedad de la Impresión Clínica Global o la Escala de Mejora de la Impresión Clínica Global.

Tip: Si un estudio no encuentra una diferencia estadísticamente significativa, una pregunta importante es si el estudio tenía la potencia adecuada (es decir, si tenía un número suficiente de pacientes para detectar una diferencia significativa si había existido).

Antes del inicio de su estudio, Barbee y sus colegas habían calculado que 90 sujetos que estaban en la fase doble ciego proporcionarían suficiente poder estadístico para detectar una diferencia esperada entre los grupos. Por lo tanto, el estudio no tenía poca potencia.

Acción recomendada

Sobre la base de la evidencia disponible actualmente, se insta a los médicos a no recetar lamotrigina para la MDD. Si una evaluación clínica detallada y exhaustiva no encuentra evidencia específica de trastorno bipolar (manía o hipomanía) en un paciente en particular, no es apropiado prescribir lamotrigina para ese paciente, ya que no hay evidencia de que ese paciente en particular tenga trastorno bipolar.

1. Barbee JG, Jamhour NJ. Lamotrigina como agente de aumento en la depresión resistente al tratamiento. Psiquiatría J Clin. 2002;63:737-741.

2. Rocha FL, Hara C. Aumento de lamotrigina en la depresión unipolar. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:97-99.

3. Gutiérrez RL, McKercher RM, Galea J, Jamison KL. Estrategia de aumento de lamotrigina para pacientes con depresión resistente al tratamiento. Espectro CNS. 2005;10:800-805.

4. Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, et al. Ensayo doble ciego controlado con placebo de lamotrigina como agente de aumento antidepresivo en depresión unipolar refractaria al tratamiento. Psiquiatría J Clin. 2011;72:1405-1412.

5. Normann C, Hummel B, Schärer LO, et al. Lamotrigina como complemento de la paroxetina en la depresión aguda: un estudio doble ciego controlado con placebo. Psiquiatría J Clin. 2002;63:337-344.

6. Barbosa L, Berk M, Vorster M. Ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de aumento con lamotrigina o placebo en pacientes tratados concomitantemente con fluoxetina para episodios depresivos mayores resistentes. Psiquiatría J Clin. 2003;64:403-407.

7. Santos MA, Rocha FL, Hara C. Eficacia y seguridad del aumento de antidepresivos con lamotrigina en pacientes con depresión resistente al tratamiento: un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego. Compañero de Cuidado Prim J Clin Psiquiatría. 2008; 10:
187-190.