La Teoría Neutral de la Evolución Molecular afirma que la mayoría de las mutaciones de novo son lo suficientemente nocivas en sus efectos sobre la aptitud que tienen pocas posibilidades de ser fijas en la población, o están bajo una selección tan débil que pueden llegar a ser fijas como resultado de la deriva genética (Kimura 1968, 1983; King y Jukes 1969). Además, la tasa de sustitución de mutaciones neutras entre especies es igual a la tasa de mutación (Kimura 1968). Una primera extensión crítica de este marco involucró la inclusión de mutaciones casi neutras, junto con el reconocimiento de que la proporción del genoma representada por sitios selectivamente restringidos (donde las mutaciones tienen bajas probabilidades de fijación por deriva) depende del tamaño efectivo de la población de la especie o región genómica (Ohta 1973). A la deriva hacia la fijación o la pérdida, las mutaciones neutras y casi neutras contribuyen a la variación de la secuencia de ADN dentro de las poblaciones. La Teoría Neutra plantea además la hipótesis de que las mutaciones ventajosas son lo suficientemente raras, en comparación con la entrada constante de variantes neutras y perjudiciales, que rara vez deberían estar presentes en muestras de variación segregadora, especialmente debido a su rápida propagación a la fijación.

Estas ideas cambiaron en gran medida el pensamiento de los biólogos evolutivos. La deriva genética se tomó mucho más en serio que antes, estimulando un gran cuerpo de fructífera investigación empírica sobre la evolución y variación molecular, así como avances fundamentales en la teoría estocástica de la evolución, resumida en el influyente libro de Kimura (Kimura 1983). Ahora es difícil apreciar lo radical que representa este punto de vista de la evolución: en las décadas de 1950 y 1960, casi todos los cambios evolutivos se atribuyeron a la selección natural direccional, y se pensó que la mayoría de los polimorfismos con alelos a frecuencias intermedias se mantenían mediante la selección de equilibrio (por ejemplo, Ford 1975). A pesar de sus contribuciones pioneras a la teoría genética de poblaciones estocásticas, Fisher rechazó cualquier papel evolutivo significativo para la deriva genética (Fisher, 1930), aunque es notable que Wright haya desarrollado simultáneamente una profunda apreciación de la importancia de estos efectos estocásticos que se justificó más tarde cuando comenzaron a estudiarse las variantes moleculares (Wright, 1931).

Es en este contexto histórico que Kern y Hahn (2018) discuten una supuesta controversia en genética de poblaciones sobre el poder predictivo y la aplicabilidad de la Teoría Neutral, comenzando con la sugerencia de que «la ubicuidad de la variación adaptativa tanto dentro como entre especies significa que se debe buscar una teoría más completa de la evolución molecular.»Aunque los que inicialmente desarrollaron la Teoría Neutral no afirmaron que todos los cambios de secuencia sean neutrales, de hecho, el propio Kimura desarrolló algunas de las formulaciones teóricas más fundamentales de la selección y sus interacciones con la deriva genética, Kern y Hahn (2018) argumentan que los datos modernos han demolido la evidencia original que respalda la Teoría Neutral. Este no es un nuevo reclamo. Por ejemplo, Gillespie criticó algunos de los argumentos originales a favor de la neutralidad (por ejemplo, Gillespie 1991), y se expresaron puntos de vista casi idénticos en Hahn (2008). La novedad de los argumentos de Kern y Hahn (2018) radica principalmente en su énfasis en los efectos de la selección en los sitios enlazados sobre los patrones de variación dentro de los genomas. En consecuencia, nos centramos principalmente en este aspecto de su documento. Como quedará claro, un gran problema con los puntos de vista de Kern y Hahn surge de su estrecha definición de la Teoría Neutral, que resumen de la siguiente manera: «las diferencias entre especies se deben a sustituciones neutras (no a la evolución adaptativa), y (….) los polimorfismos dentro de las especies no solo son neutros, sino que también tienen una dinámica dominada por el equilibrio mutación‐deriva.»

Para apoyar esta visión estrecha, Kern y Hahn argumentan a favor de los efectos generalizados de la selección, confiando en gran medida en un pequeño número de estudios genómicos de población que sugieren que hasta el 50% de las sustituciones de reemplazo de aminoácidos en Drosophila son adaptativas (véase, por ejemplo, la revisión de Sella et al. 2009), que afirman contradice la afirmación de Kimura (1968, 1983) y King y Jukes (1969) de que la mayoría de estas sustituciones son causadas por deriva genética. Aparte de la incertidumbre inherente en estas estimaciones (discutidas por Fay 2011), es engañoso usarlas para hacer la afirmación general de que la Teoría Neutral es insuficiente para explicar los patrones de variación y evolución de todo el genoma; estas frecuencias inferidas de sustituciones adaptativas se refieren principalmente solo a la pequeña fracción del genoma que codifica para proteínas (por ejemplo, <2% del genoma humano; véase Lander et al. 2001). Kern y Hahn exageran aún más la omnipresencia de las sustituciones adaptativas al destacar estudios en humanos y plantas que se centran en el subconjunto limitado de genes que evolucionan rápidamente. La circularidad involucrada en ignorar la gran mayoría de sustituciones neutras o casi neutras en todo el genoma, y luego rechazar un papel significativo para la neutralidad, difícilmente justifica la necesidad de la «teoría de selección de la evolución molecular» defendida por Hahn (2008).

En segundo lugar, con respecto a los efectos de la selección en sitios neutros o casi neutros vinculados, Kern y Hahn (2018) enfatizan la correlación positiva bien establecida entre las tasas de recombinación y los niveles de variación que se han observado en varias especies (Cutter y Payseur 2013). Comienzan con la fuerte afirmación de que » estos resultados implican que casi ningún loci está libre de los efectos de la selección, en ningún organismo.»Esta afirmación general no está justificada, dado que hay relativamente pocas especies para las que se dispone de esos datos. Aunque esta correlación (documentada por primera vez en Drosophila melanogaster por Begun y Aquadro 1992) de hecho sugiere que la selección reduce la variación neutra en los sitios enlazados a través del proceso de autostop, los efectos mutagénicos de la recombinación en sí también pueden contribuir a este patrón (Pratto et al. 2014; Arbeithuber et al. 2015). El autostop puede implicar tanto barridos selectivos causados por la propagación de mutaciones favorables (Maynard Smith y Haigh 1974), como la eliminación de variantes neutras estrechamente vinculadas a mutaciones perjudiciales—selección de fondo (Charlesworth et al. 1993; Charlesworth 2012). En una comparación explícita entre modelos de selección purificadora generalizada en alelos débilmente nocivos versus selección positiva recurrente en alelos beneficiosos, Lohmueller et al. (2011) encontraron un ajuste mucho mejor del primero al patrón observado en humanos (ver también Pouyet et al. 2018), al igual que Comeron (2014) para Drosophila.

Es importante destacar que las observaciones de genomas eucarióticos, incluidos humanos y ratones, muestran que los niveles de polimorfismo son bajos en el entorno de las secuencias codificantes o no codificantes conservadas y aumentan aproximadamente monótonamente lejos de ellas (Cutter y Payseur 2013; Johri et al. 2017; Lynch et al. 2017). Mientras que los barridos selectivos pueden contribuir a este patrón, y de hecho son necesarios para explicar otras observaciones (Campos et al. 2017), estos hallazgos implican que cualquier barrido selectivo involucrado debe tener efectos más bien locales. A pesar de estos resultados, Kern y Hahn (2018) enfatizan los estudios que invocan la selección positiva generalizada para explicar los patrones de variación de todo el genoma (por ejemplo, Garud et al. 2015; Schrider y Kern 2017). Sin embargo, estos efectos alegados deben evaluarse con cautela debido a que no excluyen ni tienen debidamente en cuenta los efectos de las historias demográficas (desconocidas) de desequilibrio de las poblaciones en cuestión.

Independientemente de la interacción precisa de las dos formas de autostop, selección de fondo y barridos selectivos, en la configuración de los patrones de variación, es importante señalar que ninguno de los dos afecta la probabilidad de fijación de mutaciones neutras (Birky y Walsh 1988), que determina la tasa de evolución de la secuencia neutra. Ambos modelos se basan en pruebas sólidas de que la gran mayoría de las variaciones segregantes son neutrales o casi neutrales, y ninguno de los modelos contradice la evidencia de que la gran mayoría de las diferencias fijas entre poblaciones y especies también son neutrales o casi neutrales. Además, tanto la selección de fondo como los barridos selectivos pueden considerarse como una reducción del tamaño efectivo de la población (Ne) de las regiones genómicas afectadas, al menos como una primera aproximación (véase Charlesworth, 2009). Como se muestra en Kimura y Ohta (Kimura y Ohta 1971; Ohta 1973; Kimura 1983), una reducción en Ne hace que las probabilidades de fijación de mutaciones con efectos selectivos sean más cercanas a las de mutaciones neutras, de modo que la tasa de fijación de mutaciones beneficiosas se reduce y la tasa de fijación de mutaciones perjudiciales se incrementa, aumentando así la fracción de mutaciones que se comportan de manera tan efectiva como neutra. Por lo tanto, estos efectos de autostop solo enfatizan aún más el papel evolutivo fundamental de la deriva genética. Aunque las primeras formulaciones de la Teoría Neutral se centraron en la dinámica de los loci individuales y no se estudiaron los efectos de la selección en la reducción de los valores de Ne en los loci vinculados, no podríamos haber entendido estos patrones sin las contribuciones de Kimura y Ohta. Es simplemente un malentendido del papel de los modelos teóricos en la iluminación de la interpretación de los datos afirmar, al igual que Kern y Hahn (2018), que los efectos del autostop implican que los niveles de polimorfismo no están en equilibrio mutación‐deriva, y «por lo tanto, los datos actuales parecen ser fundamentalmente incompatibles con la teoría neutral.»

Los cinco puntos son totalmente consistentes con el trabajo innovador de Kimura y Ohta. Además, los desarrollos realizados a la luz de las observaciones empíricas posteriores a la publicación inicial de Kimura son extensiones directas de la Teoría Neutral. Demuestran su importancia continua, en lugar de demolerla. En las últimas cinco décadas, estos conocimientos han mejorado nuestra comprensión de la interacción del tamaño de la población con la dinámica de selección a la deriva (Ohta, 1973), y describieron los efectos del autostop de la selección inducidos por la clase comparativamente rara de mutaciones beneficiosas (Maynard Smith y Haigh, 1974), así como los causados por la clase mucho más común de mutaciones perjudiciales (Charlesworth et al. 1993). Este marco también ha servido como principio organizador para comprender los patrones de variación en la arquitectura del genoma (Lynch 2007), y para comprender la evolución de las características celulares, incluida la tasa de mutación en sí (Lynch et al. 2016).

Por lo tanto, nuestro uso del término «innovador» para describir la Teoría Neutral no pretende implicar un avance científico que se formó completamente al principio. Al igual que otros avances científicos importantes, la Teoría Neutral se ha ajustado y modificado con el tiempo a la luz de observaciones y pensamientos posteriores, pero conserva su valor. Por ejemplo, los hallazgos y el razonamiento de Darwin que apoyan el funcionamiento de la selección natural no fueron abandonados debido a su falta de una teoría satisfactoria de la herencia; de hecho, la incorporación de ese conocimiento posterior solo fortaleció los conceptos subyacentes (Fisher, 1930). Del mismo modo, la Teoría Neutral no debe descartarse debido a la falta de énfasis en los efectos de la selección en los sitios vinculados en su formulación inicial, ya que los estudios posteriores solo han servido para enfatizar el papel fundamental de la casi neutralidad y la deriva genética en la configuración de la variación observada dentro de las especies y entre ellas. De hecho, Ohta y Kimura fueron de los primeros en estudiar tales efectos, en su análisis de la aparente sobredominancia en sitios neutros inducida por la vinculación a sitios sujetos a ventaja heterocigótica o selección contra mutaciones perjudiciales (Ohta y Kimura 1970; Ohta 1971).

En resumen, la transición a la biología molecular ha aumentado la importancia de la genética de poblaciones para nuestra comprensión de la evolución. Además, en lugar de desentrañar el marco teórico anterior, la afluencia de datos moleculares ha prestado apoyo a muchos desarrollos teóricos pregenómicos. Aunque el edificio aún no esté completo, la Teoría Neutral cambió la forma en que la gente pensaba sobre la evolución a nivel molecular, y este marco continúa sirviendo apropiadamente como la base de la genómica evolutiva moderna. Por lo tanto, se debe un gran crédito a los científicos que elaboraron esta teoría en detalle y anticiparon gran parte de lo que podría decirnos una vez que los genes (y genomas) pudieran ser secuenciados.