Sin embargo, Leno ignoró la idea, graduándose y postulándose para el prestigioso Emerson College en Boston. Su solicitud inicial fue denegada, pero Leno perseveró, pasando sus días de semana acampado frente a la oficina de admisiones. Emerson finalmente reconoció su perseverancia y lo aceptó. Leno se graduó con una licenciatura en terapia del habla para demostrar aún más que sus escépticos se equivocan.Comenzando su propio club de comedia mientras estaba en Emerson en 1973, comenzó a trabajar en el circuito de clubes en Boston y en Nueva York, realizando más de 300 eventos al año. Leno también apareció en papeles menores en varias series de televisión y películas, sobre todo en American Hot Wax y Silver Bears en 1978. Pasando a la televisión nocturna, a partir de 1987, Leno fue un anfitrión sustituto regular de Johnny Carson en The Tonight Show, en el que más tarde lo reemplazó en 1992. Después de un comienzo lleno de baches, el programa despegó y todavía lidera las tablas de clasificación de hoy. Leno se fue en 2009 brevemente, antes de regresar al programa en 2010 después de una guerra muy pública con Conan O’Brien.
Hablando de su dislexia, Jay lo acredita a llevarlo a donde está hoy, «Una cosa sobre las personas ligeramente disléxicas: son buenas para dejar todo lo demás a un lado para perseguir un objetivo.»En su tiempo libre, Leno remodela automóviles, un pasatiempo que comenzó a una edad temprana. Su primera remodelación fue a la edad de catorce años, donde arregló un camión Ford V-8 de 1934. Ahora posee aproximadamente 190 vehículos. Desde 1985, Leno ha sido el gran mariscal de Love Ride, un evento de caridad en motocicleta que ha recaudado casi 1 14 millones de dólares para organizaciones benéficas que benefician a la investigación de la distrofia muscular, Autism Speaks y en 2001, la recuperación de ataques del 11 de septiembre.