Rata

En la rata, la esclerosis glomerular es, con mucho, la afección glomerular más importante y el desarrollo espontáneo de glomerulonefritis manifiesta es una lesión espontánea poco común. Sin embargo, las ratas normales pueden desarrollar depósitos mesangiales asintomáticos de inmunoglobulinas a una edad temprana sin el complemento que respalda el concepto de que representan residuos de filtración normales de macromoléculas circulantes.120 Sin embargo, la rata se ha utilizado ampliamente como modelo animal para la glomerulonefritis mediada por el sistema inmunitario de formas de membrana basal del complejo inmunitario y antiglomerular durante muchos años. Los conceptos sobre los mecanismos inmunitarios implicados en la glomerulonefritis humana se han derivado de estos modelos.121

La forma clásica de la enfermedad del complejo inmunitario es la enfermedad del suero. Esto se desarrolla en ratas después de la inyección de una sola gran cantidad de proteína extraña (enfermedad aguda del suero) o inyecciones repetidas de proteína extraña o suero (enfermedad crónica del suero). La glomerulonefritis también puede producirse en la rata mediante la administración subcutánea previa de albúmina sérica bovina en adyuvante incompleto de Freund seguido de una inyección repetida del antígeno.122 (Muchos de estos modelos de glomerulonefritis en ratas emplean adyuvante, en particular el adyuvante completo o incompleto de Freund. El adyuvante completo de Freund se compone de un aceite mineral, un emulsionante y Mycobacterium tuberculosis o Mycobacterium butyricum. El adyuvante incompleto de Freund omite micobacterias. Cuando estas sustancias se inyectan solas en ratas, puede producirse glomerulonefritis caracterizada por proliferación de células endoteliales y mesangiales e infiltración por neutrófilos.123,132) Los cambios tempranos se caracterizan por hipercelularidad mesangial leve y depósitos mesangiales de IgG, C3 y albúmina sérica bovina u otro antígeno inyectado. Después de la aparición de proteinuria, se produce proliferación difusa de células capilares, acumulación de leucocitos polimorfonucleares, engrosamiento focal de las paredes capilares glomerulares y necrosis fibrinoide segmentaria. La microscopía electrónica revela depósitos densos de electrones subepiteliales, subendoteliales y ocasionales intramembranosos y mesangiales y pérdida de procesos epiteliales del pie.

Otra forma de enfermedad del complejo inmunitario se caracteriza por depósitos glomerulares que contienen complejos compuestos de antígenos autólogos y de anticuerpos (enfermedad del complejo inmunitario autólogo o nefritis de Heymann). Esto se produjo originalmente por inyección intraperitoneal de ratas con homogeneizados renales homólogos en el adyuvante de Freund, pero puede inducirse mediante cantidades diminutas de preparación de antígeno tubular renal administrada en el adyuvante de Freund.123,124 Esta forma de glomerulonefritis representa el modelo principal para la glomerulonefritis membranosa humana.121

Parece que los homogeneizados renales de la preparación inyectada estimulan la producción de autoanticuerpos contra una glicolipoproteína de borde de cepillo de 300 kDa (RTEa5, gp330, megalin) expresada en la superficie de los túbulos proximales. Se cree que este anticuerpo reacciona y se une a objetivos antigénicos ubicados en podocitos formando complejos inmunes in situ y provocando daño glomerular.121,125,126 Este antígeno diana en ratas está ausente en humanos, pero recientemente se ha demostrado que el receptor fosfolípido A2 de tipo M puede ser un antígeno comparable en una proporción significativa de casos.127,128 El desarrollo de la nefritis de Heymann está influenciado por el calendario de vacunación, el tipo de adyuvante y la cepa de rata. Las ratas Lewis son sensibles, las ratas Fischer lo son menos y las ratas Sprague-Dawley son mucho más resistentes.129 Histológicamente, la nefritis de Heymann se caracteriza por el engrosamiento de los bucles capilares glomerulares. Se observan espigas en el lado epitelial de la membrana basal en secciones teñidas con metenamina plateada y también están presentes depósitos granulares y densos de electrones de IgG.130

Se puede inducir un tipo adicional de glomerulonefritis mesangioproliferativa mediada por el sistema inmunitario en ratas Lewis mediante la inyección de anticuerpos Thy-1. Este anticuerpo se une al antígeno Thy-1 en las células mesangiales, lo que resulta en una mesangiolisis mediada por complemento seguida de hipercelularidad mesangial. Conduce a la formación de microaneurisma glomerular, proteinuria y hematuria. Hay una afluencia glomerular de células polimorfonucleares y macrófagos que tienen papeles distintivos en el proceso inflamatorio en este modelo.

La administración de cloruro mercúrico a algunas cepas de ratas también puede inducir una forma de glomerulonefritis de complejo inmunitario, aunque sus características patológicas e inmunitarias varían de una cepa a otra. En la patogénesis de la rata es incierta, aunque el mercurio tiene una alta afinidad por el riñón y es capaz de formar enlaces covalentes con grupos de azufre y se ha demostrado que produce una activación policlonal dependiente de linfocitos T de los linfocitos B en ratas marrones de Noruega.La enfermedad de anticuerpos antiglomerulares de la membrana basal o nefritis de Masugi se produce por inyección intravenosa de anticuerpos heterólogos contra la membrana basal glomerular. Esto se realiza generalmente en ratas o conejos. Esto se utiliza para modelar la enfermedad de Goodpasture, una enfermedad autoinmune mediada por la membrana basal antiglomerular y caracterizada por glomerulonefritis crescente con tinción inmunofluorescente lineal para IgG en la membrana basal glomerular. Por lo general, se presenta como insuficiencia renal aguda, a menudo acompañada de hemorragia pulmonar potencialmente mortal. Se ha demostrado recientemente que los anticuerpos se dirigen a epítopos expuestos como resultado de cambios conformacionales en la parte heterotrimérica α3α4α5 del dominio no colagénico (NC1) del colágeno tipo IV en la membrana basal.134-136 Se desconocen las causas precipitantes, aunque se postula que la exposición a hidrocarburos y humo de cigarrillo son factores predisponentes en humanos.

La evolución de esta condición en ratas se puede dividir en dos fases. La primera comienza poco después de la inyección del anticuerpo y resulta en su fijación a la membrana basal glomerular (fase heteróloga). La segunda parte comienza varios días después cuando los anticuerpos del huésped se combinan con la globulina γ heteróloga en la membrana basal (fase autóloga). Ambos tipos de inmunoglobulina se pueden demostrar como un patrón lineal continuo característico de la enfermedad de la membrana basal. Este patrón contrasta con los depósitos granulares típicos de la enfermedad del complejo inmunitario. Microscópicamente, las alteraciones glomerulares dependen del tipo y la fuente del antígeno y de la especie de prueba y la cepa animal. Los cambios tempranos se caracterizan por la acumulación de células mononucleares en los capilares glomerulares, hinchazón y desprendimiento focal de las células endoteliales seguido de infiltración de neutrófilos. Se forman adherencias capsulares y semilunas que comprenden células epiteliales proliferantes con macrófagos, aunque la dosis de anticuerpo puede ser crítica en el desarrollo de semilunas.137 Se ha demostrado que la inmunización con el dominio no colagénico (NC1) de la cadena a3 de colágeno tipo IV resulta en la formación de glomerulonefritis crescenta y hemorragia pulmonar.138