Para el tratamiento de los síntomas menopáusicos, la THS solo debe iniciarse para los síntomas que afecten negativamente a la calidad de vida. En todos los casos, se debe realizar una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios al menos una vez al año y la THS solo se debe continuar mientras el beneficio supere el riesgo.

La evidencia sobre los riesgos asociados a la THS en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en las mujeres más jóvenes, el equilibrio entre beneficios y riesgos para estas mujeres puede ser más favorable que en las mujeres de más edad.

Examen médico/seguimiento

Antes de iniciar o restablecer la THS, se debe tomar una historia clínica personal y familiar completa. El examen físico (incluyendo la pelvis y la mama) debe guiarse por esto y por las contraindicaciones y advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan revisiones periódicas de una frecuencia y naturaleza adaptadas a la mujer individual. Se debe informar a las mujeres de los cambios en sus mamas que deben notificarse a su médico o enfermero (ver «Cáncer de mama» a continuación). Las investigaciones, incluida la mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las prácticas de detección aceptadas actualmente, modificadas según las necesidades clínicas del individuo.

Condiciones que necesitan supervisión

Si alguna de las siguientes condiciones está presente, ha ocurrido previamente y/o se ha agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser supervisada de cerca. Debe tenerse en cuenta que estas afecciones pueden reaparecer o agravarse durante el tratamiento con Evorel, en particular:

Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis

Antecedentes o factores de riesgo de trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

-Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, herencia de 1er grado para cáncer de mama

– Hipertensión

– Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático)

– Diabetes mellitus con o sin afectación vascular

– Colelitiasis

– Migraña o cefalea (grave)

– Lupus eritematoso sistémico.

– Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver a continuación)

– Epilepsia

– Asma

– Otosclerosis

– Angioedema hereditario

– Mastopatía

Condiciones que requieren monitorización durante el tratamiento con estrógenos:

• Los estrógenos pueden causar retención de líquidos. Se debe observar cuidadosamente la disfunción cardíaca o renal

• Alteraciones o deterioro leve de la función hepática

• Antecedentes de ictericia colestásica

• hipertrigliceridemia preexistente. Se han notificado casos raros de grandes aumentos de triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en esta afección

Razones para la retirada inmediata del tratamiento:

El tratamiento debe interrumpirse en caso de que se descubra una contraindicación y en las siguientes situaciones:

• Ictericia o deterioro de la función hepática

• Aumento significativo de la presión arterial

• Aparición de cefalea de tipo migrañoso

• Embarazo.

Hiperplasia endometrial

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta cuando los estrógenos se administran solos durante períodos prolongados. El aumento notificado del riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos únicamente varía de 2 a 12 veces mayor en comparación con las no usuarias, dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos (ver sección 4.8). Después de suspender el tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

La terapia con estrógenos únicos

de 1 a 5 años en mujeres con útero se ha estimado que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio 3 veces (desde un riesgo basal de por vida de alrededor del 3% para una mujer de 50 años), con efectos que persisten durante varios años después de interrumpir el tratamiento con estrógenos. La adición de un progestágeno durante 12 y 14 días por ciclo o la terapia combinada continua de estrógeno/progestágeno en mujeres no histerectomizadas reduce en gran medida este riesgo.

Aunque el tratamiento con progestágenos durante al menos 10 días por ciclo reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio, se recomienda entre 12 y 14 días por ciclo para maximizar la protección endometrial. Este régimen secuencial de estrógenos / estrógenos-progestágenos produce sangrado cíclico en la mayoría de las mujeres.

Para Evorel 75 y 100 no se ha estudiado la seguridad endometrial de los progestágenos añadidos.

Durante los primeros meses de tratamiento pueden producirse hemorragias y manchas. Si aparece sangrado o manchas tras algún tiempo de tratamiento, o continúa después de interrumpir el tratamiento, se debe investigar la razón, que puede incluir una biopsia endometrial para excluir la neoplasia endometrial.

La estimulación estrogénica sin oposición puede provocar una transformación premaligna o maligna en los focos residuales de la endometriosis. Por lo tanto, se debe considerar la adición de un progestágeno a la terapia de reemplazo con estrógenos en mujeres que se hayan sometido a histerectomía a causa de endometriosis si se sabe que tienen endometriosis residual.

Cáncer de mama

Las pruebas generales muestran un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que toman una combinación de estrógeno-progestágeno o una THS solo con estrógeno, que depende de la duración de la THS.

Terapia combinada de estrógenos y progestágenos:

El ensayo aleatorizado controlado con placebo, el Women’s Health Initiative study (WHI) y un metanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos son consistentes en encontrar un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman una combinación de estrógenos y progestágenos para la THS que se hace evidente después de aproximadamente 3 (1-4) años (ver Sección 4.8).

Terapia solo con estrógenos:

El ensayo WHI no encontró aumento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas que usaban TRH solo con estrógenos. En la mayoría de los estudios observacionales se ha notificado un pequeño aumento del riesgo de que se diagnostique cáncer de mama, menor que el observado en las usuarias de combinaciones de estrógenos y progestágenos (ver sección 4.8).

Los resultados de un metanálisis grande mostraron que, después de suspender el tratamiento, el exceso de riesgo disminuirá con el tiempo y el tiempo necesario para volver al valor basal depende de la duración del uso previo de la THS. Cuando la THS se tomó durante más de 5 años, el riesgo puede persistir durante 10 años o más.

La THS, especialmente el tratamiento combinado de estrógeno y progestágeno, aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo que puede afectar negativamente a la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. La evidencia epidemiológica de un gran metanálisis sugiere un ligero aumento del riesgo en mujeres que toman THS solo con estrógenos o una combinación de estrógenos y progestágenos, que se hace evidente dentro de los 5 años de uso y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento. Algunos otros estudios, incluido el ensayo WHI, sugieren que el uso de THS combinadas puede estar asociado con un riesgo similar o ligeramente menor (ver Sección 4.8).

tromboembolismo Venoso

la ths se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado aleatorizado y estudios epidemiológicos encontraron un riesgo de dos a tres veces mayor para los usuarios en comparación con los no usuarios. Para los no usuarios, se estima que el número de casos de TEV que se producirán en un período de 5 años es de aproximadamente 3 por 1.000 mujeres de 50 a 59 años y 8 por 1.000 mujeres de 60 a 69 años. Se estima que en mujeres sanas que usan THS oral combinada durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV durante un período de 5 años será de 2 a 6 (estimación óptima = 4) por 1000 mujeres de 50 a 59 años y de 5 a 15 (estimación óptima = 9) por 1000 mujeres de 60 a 69 años. La ocurrencia de tal evento es más probable en el primer año de THS que más tarde.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para TEV incluyen antecedentes personales o familiares, uso de estrógenos, edad avanzada, obesidad grave (IMC > 30 kg/m2), embarazo/posparto, cáncer y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Los pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen un mayor riesgo de TEV. La THS puede aumentar este riesgo. Se deben investigar antecedentes personales o familiares fuertes de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haya realizado una evaluación exhaustiva de los factores trombofílicos o se haya iniciado un tratamiento anticoagulante, el uso de THS en estos pacientes debe considerarse contraindicado. Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren una cuidadosa consideración de la relación beneficio-riesgo del uso de la THS.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con inmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, se debe prestar una atención escrupulosa a las medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. Donde inmovilización prolongada es responsable de seguir cirugía electiva, especialmente abdominal o cirugía ortopédica de miembros inferiores, debe considerarse la interrupción temporal del HRT de 4 a 6 semanas antes, si es posible. No se debe reiniciar el tratamiento hasta que la mujer esté completamente movilizada.

Si se desarrolla TEV después de iniciar la terapia, se debe suspender el medicamento. Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto con sus médicos inmediatamente cuando tengan conocimiento de un posible síntoma tromboembólico (por ejemplo, hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)

No hay evidencia de ensayos controlados aleatorios de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin EAC existente que recibieron una combinación de estrógenos-progestágenos o una THS solo con estrógenos.

Solo estrógenos: Los datos controlados aleatorizados no encontraron un aumento del riesgo de EAC en mujeres histerectomizadas que utilizaban terapia solo con estrógenos.

Terapia combinada de estrógenos y progestágenos: El riesgo relativo de EAC durante el uso de TRH combinada de estrógenos y progestágenos aumenta ligeramente. El riesgo absoluto de EAC depende en gran medida de la edad. El número de casos adicionales de EAC debido al uso de estrógeno-progestágeno es muy bajo en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero aumentará con una edad más avanzada

Ictus

Un ensayo clínico aleatorizado grande (ensayo WHI) encontró, como resultado secundario, un aumento del riesgo de ictus isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento con estrógenos conjugados combinados continuos y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Para las mujeres que no usan TRH, se estima que el número de casos de ictus que ocurrirán en un período de 5 años es de aproximadamente 3 por 1000 mujeres de 50 a 59 años y 11 por 1000 mujeres de 60 a 69 años. Se estima que para las mujeres que usan estrógenos conjugados y AMP durante 5 años, el número de casos adicionales estará entre 0 y 3 (estimación óptima = 1) por 1000 usuarios de 50 a 59 años y entre 1 y 9 (estimación óptima = 4) por 1000 usuarios de 60 a 69 años. Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros productos de THS.

El tratamiento combinado de estrógenos-progestágenos y sólo estrógenos se asocia con un aumento de hasta 1,5 veces del riesgo de ictus isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad, el tiempo transcurrido desde la menopausia o la duración del uso. Sin embargo, como el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende en gran medida de la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular en las mujeres que usan THS aumentará con la edad.

Otras afecciones

Los estrógenos aumentan la globulina de unión a la tiroides (TBG), lo que lleva a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por yodo unido a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoanálisis) o niveles de T3 (por radioinmunoanálisis). La absorción de resina T3 disminuye, reflejando el TBG elevado. Las concentraciones de T4 y T3 libres no se modifican. Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en el suero, es decir, la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento de los corticosteroides circulantes y de los esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas activas libres o biológicas no cambian. Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-I – antitripsina, ceruloplasmina).

Ocasionalmente puede producirse ocasionalmente, especialmente en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben minimizar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras toman THS.

Demencia

El uso de THS no mejora la función cognitiva. Hay cierta evidencia de un mayor riesgo de demencia probable en mujeres que comienzan a usar THS combinada continua o solo con estrógenos después de los 65 años.

Evorel no debe utilizarse como anticonceptivo. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos no hormonales para evitar el embarazo.