En diciembre de 2019, se notificó un grupo de casos graves de neumonía de causa desconocida en Wuhan, provincia de Hubei, China. El grupo inicial estaba vinculado epidemiológicamente a un mercado mayorista de productos del mar en Wuhan, aunque posteriormente se informó de que muchos de los 41 casos iniciales no tenían exposición conocida al mercado (1). Posteriormente, el 7 de enero de 2020, se aisló de muestras de vías respiratorias inferiores de 4 casos una nueva cepa de coronavirus perteneciente a la misma familia de virus que causan el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), así como los 4 coronavirus humanos asociados al resfriado común (2). La infección por el virus, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), puede ser asintomática o puede provocar una enfermedad sintomática de leve a grave (enfermedad por coronavirus 2019) (3). El 30 de enero de 2020, la Organización Mundial de la Salud declaró que el brote de SARS-CoV-2 constituía una Emergencia de Salud Pública de Importancia Internacional, y se habían notificado más de 80 000 casos confirmados en todo el mundo al 28 de febrero de 2020 (4, 5). El 31 de enero de 2020, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos anunciaron que todos los ciudadanos que regresaran de la provincia de Hubei, China, estarían sujetos a cuarentena obligatoria durante un máximo de 14 días (6).

Nuestra comprensión actual del período de incubación de la COVID-19 es limitada. Un análisis inicial basado en 88 casos confirmados en provincias chinas fuera de Wuhan, utilizando datos sobre viajes conocidos hacia y desde Wuhan para estimar el intervalo de exposición, indicó un período medio de incubación de 6,4 días (IC del 95%, 5,6 a 7,7 días), con un rango de 2,1 a 11,1 días (7). Otro análisis basado en 158 casos confirmados fuera de Wuhan estimó una mediana del período de incubación de 5,0 días (IC, 4,4 a 5,6 días), con un rango de 2 a 14 días (8). Estas estimaciones son generalmente consistentes con las estimaciones de 10 casos confirmados en China (período medio de incubación, 5.2 días) y de informes clínicos de un grupo familiar de COVID-19 en el que el inicio de los síntomas se produjo de 3 a 6 días después de la exposición supuesta en Wuhan (1). Estas estimaciones del período de incubación del SARS-CoV-2 también coinciden con las de otros coronavirus humanos conocidos, incluidos el SARS (media, 5 días; intervalo, de 2 a 14 días ), el MERS (media, de 5 a 7 días; intervalo, de 2 a 14 días) y el coronavirus humano sin SARS (media, de 3 días; intervalo, de 2 a 5 días ).

El período de incubación puede informar varias actividades importantes de salud pública para enfermedades infecciosas, incluyendo monitoreo activo, vigilancia, control y modelado. El monitoreo activo requiere que las personas potencialmente expuestas se pongan en contacto con las autoridades sanitarias locales para informar de su estado de salud todos los días. Comprender la duración del monitoreo activo necesario para limitar el riesgo de infecciones por SARS-CoV-2 faltantes es necesario para que los departamentos de salud utilicen de manera efectiva los recursos limitados. En este artículo, proporcionamos estimaciones del período de incubación de la COVID-19 y el número de infecciones sintomáticas perdidas en diferentes escenarios de monitoreo activo.

Métodos

Recopilación de datos

Buscamos noticias e informes de salud pública de casos confirmados de COVID-19 en áreas sin transmisión comunitaria conocida, incluidas provincias, regiones y países fuera de Hubei. Buscamos informes en inglés y chino y resumimos los datos necesarios para estimar el período de incubación de la COVID-19. Dos autores revisaron de forma independiente el texto completo de cada reporte de caso. Las discrepancias se resolvieron mediante debate y consenso.

Para cada caso, registramos el tiempo de posible exposición al SARS-CoV-2, cualquier aparición de síntomas, aparición de fiebre y detección de casos. Se utilizó la hora exacta de los eventos cuando fue posible; de lo contrario, definimos límites superiores e inferiores conservadores para el intervalo posible de cada evento. En la mayoría de los casos, el intervalo de posible exposición al SARS-CoV-2 se definió como el tiempo transcurrido entre la llegada más temprana posible y la salida más tardía posible de Wuhan. Para los casos sin antecedentes de viaje a Wuhan, pero con exposición supuesta a una persona infecciosa, el intervalo de posible exposición al SARS-CoV-2 se definió como el intervalo máximo posible de exposición a la persona infecciosa, incluido el tiempo antes de que la persona infecciosa tuviera síntomas. Permitimos la posibilidad de exposición continua dentro de grupos conocidos (por ejemplo, familias que viajan juntas) cuando el orden de transmisión no estaba claro. Asumimos que la exposición siempre precedía al inicio de los síntomas. Si no pudimos determinar el último tiempo de exposición a partir del informe de caso disponible, definimos el límite superior del intervalo de exposición para que fuera el último tiempo posible de inicio de los síntomas. Cuando no se pudo determinar el momento de exposición más temprano posible, lo definimos como el 1 de diciembre de 2019, la fecha de inicio de los síntomas en el primer caso conocido (1); realizamos un análisis de sensibilidad para la selección de este límite inferior universal. Cuando no se pudo determinar el momento más temprano posible de inicio de los síntomas, asumimos que era el momento más temprano de exposición posible. Cuando no se pudo determinar el último momento de posible aparición de síntomas, asumimos que era el último momento de posible detección de casos. También se recopilaron datos sobre edad, sexo, país de residencia y posible vía de exposición.

Análisis estadístico

Los casos se incluyeron en el análisis si teníamos información sobre el intervalo de exposición al SARS-CoV-2 y el inicio de los síntomas. Se estimó el tiempo de incubación utilizando un modelo paramétrico de tiempo de falla acelerado descrito anteriormente (13). Para nuestro análisis primario, asumimos que el tiempo de incubación sigue una distribución logarítmica normal, como se observa en otras infecciones virales respiratorias agudas (12). Ajustamos el modelo a todas las observaciones, así como solo a los casos en los que el paciente tenía fiebre y solo a los detectados dentro o fuera de China continental en los análisis de subconjuntos. Finalmente, también ajustamos otras 3 distribuciones de período de incubación de uso común (gamma, Weibull y Erlang). Se calculó la mediana del tiempo de incubación y los cuantiles importantes (percentiles 2,5, 25, 75 y 97,5), junto con su IC de arranque para cada modelo.

Utilizando estas estimaciones del período de incubación, cuantificamos el número esperado de casos sintomáticos no detectados en un programa de monitoreo activo, adaptando un método detallado por Reich y colegas (14). Calculamos la duración variable del programa de monitoreo activo (de 1 a 28 días) y el riesgo individual de infección sintomática (riesgo bajo: probabilidad de infección de 1 en 10.000; riesgo medio: probabilidad de 1 en 1.000; riesgo alto: probabilidad de 1 en 100; infectado: probabilidad de 1 en 1). Para cada conjunto de estimaciones de parámetros de arranque del modelo log-normal, calculamos la probabilidad de que se desarrollara una infección sintomática después de un programa de monitoreo activo de una duración dada para un nivel de riesgo dado. Este modelo asume de manera conservadora que las personas están expuestas al SARS-CoV-2 inmediatamente antes del programa de monitoreo activo y asume la comprobación perfecta de los casos sintomáticos que se desarrollan bajo monitoreo activo. Notificamos la media y el percentil 99 del número esperado de casos sintomáticos no detectados para cada escenario de monitorización activa.

Todas las estimaciones se basan en personas que desarrollaron síntomas, y este trabajo no hace inferencias sobre la infección asintomática con SARS-CoV-2. Los análisis se realizaron utilizando los paquetes coarseDataTools y activemonitr en el lenguaje de programación estadística R, versión 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing). Todo el código y los datos están disponibles en https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation(versión en el momento del envío en https://zenodo.org/record/3692048) (15).

Papel de la Fuente de Financiación

Los hallazgos y conclusiones de este manuscrito son los de los autores y no representan necesariamente los puntos de vista de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales y la Fundación Alexander von Humboldt. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recolección y análisis de datos, la preparación del manuscrito o la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.

Resultados

Se recopilaron datos de 181 casos con infección confirmada por SARS-CoV-2 detectada fuera de la provincia de Hubei antes del 24 de febrero de 2020 (Tabla 1). De ellos, 69 (38%) eran mujeres, 108 eran hombres (60%) y 4 (2%) eran de sexo desconocido. La mediana de edad fue de 44,5 años (rango intercuartílico, de 34,0 a 55,5 años). Se recogieron casos de 24 países y regiones fuera de China continental (n = 108) y 25 provincias dentro de China continental (n = 73). La mayoría de los casos (n = 161) tenían un historial reciente conocido de viaje o residencia en Wuhan; otros tenían pruebas de contacto con viajeros de Hubei o personas con infección conocida. Entre los que presentaron síntomas en la comunidad, la mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización fue de 1,2 días (rango, de 0,2 a 29,9 días) (Figura 1).

la Tabla 1. Características de los Pacientes Con casos Confirmados COVID-19 Incluidos en Este Análisis (n = 181)*

Ajustando el modelo logarítmico normal a todos los casos, estimamos que la mediana del período de incubación de la COVID-19 era de 5,1 días (IC, 4,5 a 5,8 días) (Figura 2). Estimamos que menos de 2.el 5% de las personas infectadas presentarán síntomas dentro de los 2,2 días (IC, 1,8 a 2,9 días) de la exposición, y el inicio de los síntomas se producirá dentro de los 11,5 días (IC, 8,2 a 15,6 días) para el 97,5% de las personas infectadas. La estimación del parámetro de dispersión fue de 1,52 (IC, 1,32 a 1,72), y el período medio de incubación estimado fue de 5,5 días.

Para controlar el posible sesgo de los síntomas de tos o dolor de garganta, que podrían haber sido causados por otros patógenos más comunes, realizamos el mismo análisis en el subconjunto de casos con tiempo conocido de inicio de la fiebre (n = 99), utilizando el tiempo desde la exposición hasta el inicio de la fiebre como tiempo de incubación. Se calculó que la mediana del período de incubación hasta el inicio de la fiebre fue de 5,7 días (IC, 4,9 a 6,8 días), con un 2,5% de personas que experimentaron fiebre dentro de los 2,6 días (IC, 2,1 a 3,7 días) y un 97,5% que tuvo fiebre dentro de los 12,5 días (IC, 8,2 a 17,7 días) de la exposición.

Debido a que las suposiciones sobre la ocurrencia de transmisión local y, por lo tanto, el período de posible exposición pueden ser menos firmes dentro de China continental, también analizamos solo los casos detectados fuera de China continental (n = 108). La mediana del período de incubación para estos casos fue de 5,5 días (IC, 4,4 a 7,0 días), con un intervalo del 95% que osciló entre 2,1 (IC, 1,5 a 3,2) y 14,7 (IC, 7,4 a 22,6) días. Alternativamente, las personas que salieron de China continental pueden representar un subconjunto de personas con períodos de incubación más largos, personas que pudieron viajar internacionalmente antes del inicio de los síntomas dentro de China, o personas que pueden haber optado por retrasar la notificación de los síntomas hasta que salieron de China. Sobre la base de los casos detectados en China continental (n = 73), la mediana del período de incubación es de 4,8 días (IC, 4,2 a 5,6 días), con un intervalo del 95% de 2,5 (IC, 1,9 a 3,5) a 9,2 (IC, 6,4 a 12,5) días. Los resultados completos de estos análisis de sensibilidad se presentan en el cuadro 1 del apéndice.

Tabla 1 del Apéndice. Percentiles del Período de Incubación del SARS-CoV-2 A partir de Análisis de Sensibilidad Seleccionados*

Ajustamos otras parametrizaciones comúnmente utilizadas del período de incubación (distribuciones gamma, Weibull y Erlang). Las estimaciones del período de incubación para estas parametrizaciones alternativas fueron similares a las del modelo logarítmico normal (Tabla 2 del Apéndice).

Tabla 2 del Apéndice. Estimaciones de parámetros para Diversas Distribuciones Paramétricas del Período de Incubación del SARS-CoV-2 Utilizando 181 Casos Confirmados*

Dadas estas estimaciones del período de incubación, predijimos el número de infecciones sintomáticas que esperaríamos que se perdieran en el transcurso de un programa de monitoreo activo. Clasificamos a las personas como de alto riesgo si tienen una probabilidad de 1 en 100 de desarrollar una infección sintomática después de la exposición. Para un programa de monitoreo activo que dura 7 días, el número esperado de infecciones sintomáticas omitidas por cada 10 000 personas de alto riesgo monitorizadas es de 21,2 (percentil 99, 36,5) (Tabla 2 y Figura 3). Después de 14 días, es muy poco probable que otras infecciones sintomáticas no se detecten entre las personas de alto riesgo (media, 1,0 infecciones no detectadas por cada 10 000 personas ). Sin embargo, sigue habiendo una incertidumbre sustancial en la clasificación de las personas como de riesgo «alto», «medio» o «bajo» de ser sintomáticas, y este método no considera el papel de la infección asintomática. Hemos creado una aplicación para estimar la proporción de casos omitidos de COVID-19 en cualquier duración de monitoreo activo de hasta 100 días y varios niveles de riesgo poblacional (16).

Tabla 2. Número Esperado de Infecciones Sintomáticas por SARS-CoV-2 Que No Se Detectarían Durante la Monitorización Activa, Dadas las Diferentes Duraciones de la Monitorización y los Riesgos de Infección Sintomática Después de la Exposición*

Discusión

Presentamos estimaciones del período de incubación de la nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19) que surgió en Wuhan, provincia de Hubei, China, en 2019. Estimamos que la mediana del período de incubación de la COVID-19 era de 5,1 días y esperamos que casi todas las personas infectadas que tengan síntomas lo hagan dentro de los 12 días posteriores a la infección. Encontramos que el período actual de monitoreo activo recomendado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (14 días) está bien respaldado por la evidencia (6). La enfermedad sintomática se asocia con frecuencia con la transmisibilidad de un patógeno. Sin embargo, dada la evidencia reciente de transmisión del SARS-CoV-2 por personas ligeramente sintomáticas y asintomáticas (17, 18), observamos que el tiempo desde la exposición hasta el inicio de la infección (período latente) puede ser más corto que el período de incubación estimado aquí, con implicaciones importantes para la dinámica de transmisión.

Nuestros resultados son ampliamente consistentes con otras estimaciones del período de incubación (1, 7-9). Nuestro análisis, que se basó en 181 casos confirmados de COVID-19, hizo suposiciones más conservadoras sobre la posible ventana de inicio de síntomas y el potencial de exposición continua a través de grupos de transmisión fuera de Wuhan. Cabe destacar que el uso de tiempos fijos de inicio de síntomas, como se usa en 3 de los 4 análisis anteriores, truncará la distribución del período de incubación disminuyendo el período de incubación máximo posible (si se usa el momento más temprano posible de inicio de síntomas) o aumentando el período de incubación mínimo posible (si se usa el punto medio o el último momento posible de inicio de síntomas). Por lo tanto, el uso de una ventana de inicio de síntomas explica con mayor precisión la distribución completa de los posibles períodos de incubación.

Aunque nuestros resultados respaldan las propuestas actuales sobre la duración de la cuarentena o el monitoreo activo de personas potencialmente expuestas al SARS-CoV-2, en casos extremos podrían justificarse períodos de monitoreo más largos. Entre aquellos que están infectados y desarrollarán síntomas, esperamos que 101 de cada 10 000 (percentil 99, 482) lo hagan después de un período de monitoreo de 14 días (Tabla 2 y Figura 3), y nuestros análisis no excluyen que esta estimación sea mayor. Aunque es esencial sopesar los costos de extender el monitoreo activo o la cuarentena frente a los costos potenciales o percibidos de no identificar un caso sintomático, puede haber escenarios de alto riesgo (por ejemplo, un trabajador de la salud que cuidó a un paciente con COVID-19 sin usar equipo de protección personal) en los que podría ser prudente extender el período de monitoreo activo.

Este análisis tiene varias limitaciones importantes. Nuestros datos incluyen informes de casos tempranos, con incertidumbre asociada en los intervalos de exposición y aparición de síntomas. Hemos utilizado límites conservadores de posible exposición y aparición de síntomas donde no se conocían los tiempos exactos, pero puede haber más inexactitud en estos datos que no hemos considerado. Hemos considerado exclusivamente los casos notificados y confirmados de COVID-19, que pueden representar una proporción excesiva de personas hospitalizadas y otras con síntomas graves, aunque observamos que la proporción de casos leves detectados ha aumentado a medida que se han fortalecido los sistemas de vigilancia y monitoreo. El período de incubación para estos casos graves puede diferir del de infecciones subclínicas o menos graves y, por lo general, no es una medida aplicable para aquellos con infecciones asintomáticas.

Nuestro modelo asume un riesgo constante de infección por SARS-CoV-2 en Wuhan desde el 1 de diciembre de 2019 hasta el 30 de enero de 2020, en función de la fecha de inicio de los síntomas del primer caso conocido y la última exposición posible conocida dentro de Wuhan en nuestro conjunto de datos. Se trata de una simplificación del riesgo de infección, dado que el brote ha pasado de ser un brote de origen común asociado con un mercado de productos del mar a ser transmitido de persona a persona. Además, el análisis filogenético de 38 genomas del SARS-CoV-2 sugiere que el virus podría haber estado circulando antes de diciembre de 2019 (19). Para probar la sensibilidad de nuestras estimaciones a esa suposición, realizamos un análisis en el que los casos con límites inferiores desconocidos de exposición se fijaron al 1 de diciembre de 2018, un año antes que en nuestro análisis primario. Cambiar esta suposición tuvo poco efecto en las estimaciones de la mediana (0,2 días más que para la estimación general) y el cuantil 97,5 (0,1 días más) del período de incubación. En conjuntos de datos como el nuestro, donde tenemos observaciones adecuadas con períodos de incubación mínimos y máximos posibles bien definidos para muchos casos, extender el límite inferior universal tiene poca influencia en las estimaciones generales.

Este trabajo proporciona pruebas adicionales para una mediana del período de incubación de la COVID-19 de aproximadamente 5 días, similar al SARS. Suponiendo que la infección ocurre al inicio del monitoreo, nuestras estimaciones sugieren que 101 de cada 10 000 casos desarrollarán síntomas después de 14 días de monitoreo activo o cuarentena. El hecho de que esta tasa sea aceptable depende del riesgo esperado de infección en la población que está siendo monitoreada y del juicio considerado sobre el costo de los casos que faltan (14). Combinar estos juicios con las estimaciones que se presentan aquí puede ayudar a los funcionarios de salud pública a establecer políticas de control de la COVID-19 racionales y basadas en pruebas.

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