La osteomielitis multifocal crónica recidivante se ha reconocido como una entidad de enfermedad durante varias décadas. Es una enfermedad multifacética. El diagnóstico se basa en signos clínicos, hallazgos radiológicos y resultados de biopsia ósea. Hay varios criterios diagnósticos sugeridos para esta condición, los últimos son de Roderick et al. . Según Zhao et al., estas pautas deben seguirse en la práctica clínica y su aplicación en casos típicos puede prevenir o minimizar la necesidad de biopsia ósea . Sin embargo, no existe un protocolo unificado para identificar y caracterizar esta enfermedad . En nuestro caso, los resultados de la biopsia fueron esenciales, ya que se encontraron diversas lesiones y deformidades óseas junto con marcadores de inflamación muy elevados. Además, hubo que descartar posibles afecciones oncológicas como osteoblastoma, osteosarcoma y otras . La biopsia ósea reveló todas las etapas de la inflamación ósea, con fibrosis detectada junto con la presencia de células plasmáticas (que representan la inmunidad adaptativa) y neutrófilos (responsables de la activación inmune innata) . Estos hallazgos, junto con vasculitis renal sintomática asociada a C-ANCA y trombosis venosa profunda, ilustraron aún más las alteraciones del sistema inmunitario.

Actualmente, hay un número creciente de casos de OMCR asociados con otras afecciones autoinflamatorias y autoinmunes. De acuerdo con diferentes datos, encontramos dos casos más de OMCR que eventualmente desarrollaron GPA . Sin embargo, ambos casos mostraron signos típicos de afectación de las vías respiratorias. Nuestro caso se presentó con vasculitis renal aislada asociada a C-ANCA sin lesión del tracto respiratorio por exploración otorrinolaringológica o tomografía computarizada de pulmón. Nuestro caso cumple tres de los seis criterios para el diagnóstico de GPA propuesto por EULAR / PRINTO / PRES . Pero la pregunta sigue siendo si las lesiones granulomatosas en los huesos son una expresión de un trastorno inflamatorio esquelético separado que finalmente causó vasculitis renal (como una complicación de la inflamación crónica persistente) o si esta OMC esporádica podría ser la expresión musculoesquelética de la GPA . Los estudios recientes de patogénesis de la OMCR muestran un equilibrio alterado entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias como la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y la interleucina 10 (IL-10) . Además, en un estudio realizado por Wilde et all, se demostró un número reducido de células productoras de IL-10 en vasculitis asociada a ANCA. . Puede sugerir una posible conexión entre estas dos condiciones.

Además, se reporta que la inflamación persistente y la disfunción endotelial asociada a la vasculitis ANCA aumenta la tasa de eventos trombóticos y está relacionada con la fase activa de la enfermedad . Los resultados de la biopsia renal de nuestro paciente mostraron vasculitis activa. Además, tenía proteinuria nefrótica, que se sabe que aumenta el riesgo de trombosis . Sin embargo, las pruebas de deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, anticuerpos antifosfolípidos y mutación del factor V de Leiden fueron negativas en este caso, lo que indica la posibilidad de otros mecanismos de hipercoagulación. También se han propuesto varias hipótesis para la activación de la cascada de coagulación cuando los factores de riesgo hipercoagulables bien conocidos permanecen sin ser detectados, incluida la necrosis de las células endoteliales y su circulación en la sangre, la disfunción endotelial extendida o la activación de trombocitos .

Curiosamente, junto con las lesiones óseas de la OMCR, se identificaron algunas células positivas para IgG e IgG4 en la biopsia ósea, lo que apunta a otra patología rara, la enfermedad relacionada con la IgG4. Hasta la fecha, solo se han identificado 25 casos pediátricos de enfermedad relacionada con la IgG y, por lo general, involucran órganos oculares y parenquimatosos con resultados histológicos positivos para las células IgG4 . Aunque los niveles de IgG4 en sangre fueron ligeramente elevados en comparación con los valores de referencia (Tabla 4), no se detectaron otros síntomas o signos de lesión orgánica en nuestro paciente. Además, el examen histológico renal fue negativo para células IgG. Algunos estudios han demostrado que el aumento de los niveles de IgG4 en el suero se puede encontrar en un amplio espectro de enfermedades, incluida la vasculitis . Esta podría ser la razón en nuestro caso también.

Nuestro paciente tenía varias deficiencias metabólicas graves, incluyendo hipocalcemia, hipomagnesemia e hiperparatiroidismo, lo que llevó a osteoporosis. En relación con estos hallazgos, se consideró la posibilidad de otras enfermedades óseas metabólicas (como el síndrome de Camurati-Engelman y la hiperostosis benigna-paquidermoperiostosis). Sin embargo, la falta de lesiones cutáneas particulares y los resultados de la RMN respaldaron firmemente el diagnóstico de OMCR, no los otros dos diagnósticos. Todavía falta información sobre la relación entre la OMCR y el metabolismo del calcio.

También consideramos algunas condiciones posibles que podrían haber causado hiperparatiroidismo en nuestro caso. En primer lugar, creemos que la hipocalcemia puede haberse desarrollado debido al daño renal y a las alteraciones en la producción de calcitriol, lo que es bien conocido en el hiperparatiroidismo secundario. Esta teoría podría ser apoyada por la insuficiencia renal y la hipovitaminosis de vitamina D3 que duró un período desconocido. Como nuestra paciente estaba libre de quejas, sus niveles de creatinina sérica y vitamina D3 no se revisaron durante varios años. Por otro lado, es menos probable que solo la insuficiencia renal pudiera haber influido en el metabolismo del calcio, ya que no era grave al ingreso. Por último, como muestran Ata et al. , una alta tasa de recambio del metabolismo óseo podría ser la explicación más probable para la osteoporosis y el hiperparatiroidismo en este caso de OMCR. Un seguimiento más cercano del metabolismo del calcio podría haber proporcionado un indicio anterior de hiperparatiroidismo e insuficiencia renal debido a las múltiples lesiones óseas diagnosticadas después del primer episodio de OMCR hace 6 años.

La osteomielitis multifocal recurrente crónica es una enfermedad muy versátil. Se han realizado varios estudios para identificar la posible conexión entre defectos inmunológicos y mutaciones genéticas. Diferentes datos muestran que los errores genéticos del metabolismo son responsables de algunos de los síndromes CRMO, por ejemplo, el gen PSTPIP1 está asociado con artritis piogénica, síndrome de pioderma gangrenoso y acné (PAPA), así como defectos en LPIN2 que resultan en el síndrome de Majeed . Algunos grupos de investigación sugirieron un vínculo entre la OMCR esporádica y los errores genéticos a lo largo del cromosoma 18q . Sin embargo, se necesitan más estudios. No hay datos que muestren defectos genéticos específicos en la mayoría de los casos esporádicos, especialmente aquellos asociados con otras afecciones como GPA, dermatomiositis y otras enfermedades autoinmunes. La prueba genética para la mutación del gen PSTPIP1 se realizó para nuestro paciente y fue negativa.

A pesar de varios intentos de comprender la patogénesis de la OMCR y favorecer los procesos diagnósticos, hasta la fecha no se ha observado producción de auto-anticuerpos, lo que apoya un mecanismo patogénico autoinflamatorio de esta afección . Tampoco observamos títulos altos de auto-anticuerpos en nuestro caso. Sin embargo, se encontraron varios auto-anticuerpos diferentes. Se sabe que se producen anticuerpos anti-PCNA en el síndrome de Sjogren, pero no se presentaron signos clínicos de síntomas oculares u orales en este paciente . Además, detectamos la presencia de anticuerpos anti-CENP B, que generalmente se ven en la esclerosis sistémica . Aun así, nuestro paciente no tenía fenómeno de Raynaud, lesiones cutáneas u otros signos de esclerosis sistémica. Además, durante el curso de la enfermedad predominaron los procesos inflamatorios y no la producción de anticuerpos.

Los estudios recientes de la OMCR han llevado a una mejor comprensión de los mecanismos patógenos y han contribuido a las mejoras del tratamiento de la siguiente manera. Se cree que la monoterapia con AINES influye en la activación de los osteoclastos al inhibir las prostaglandinas y, por lo tanto, repercute en el remodelado óseo . Además, se demostró que los glucocorticoides son importantes para detener la respuesta inflamatoria general, por lo que tienen un efecto positivo en algunos casos . Teniendo en cuenta los estudios recientes sobre el remodelado óseo en OMCR y los informes previos sobre el aumento de la actividad osteoclástica en muestras de histología ósea , los inhibidores de la resorción ósea pueden ser una opción de tratamiento eficaz. Además, los bisfosfonatos son potentes inhibidores de la actividad de los osteoclastos y pueden reducir el recambio óseo. Además, han demostrado ser eficaces en casos recurrentes y en casos que no responden a la medicación de primera línea . En casos muy graves, la terapia biológica, por ejemplo, los inhibidores de la IL-1 o del TNF-α, ha tenido un efecto beneficioso y un progreso limitado de la enfermedad .

Nuestro paciente no sintió ningún dolor ni discapacidad física cerca de los sitios de lesión de la OMCR. Además, no se detectaron fracturas vertebrales hasta la fecha y no se prescribió ningún tratamiento adicional para la OMCR. Solo se administró tratamiento para vasculitis con una dosis baja continua de prednisona y altas dosis de suplementos de calcio y alfacalcidol para los cambios osteoporóticos.

De acuerdo con las guías clínicas, se cree que el alivio del dolor en el área afectada es uno de los criterios más importantes para la mejoría clínica. A pesar de que no hubo tratamiento específico, nuestro paciente no tuvo quejas durante 6 años después del diagnóstico inicial. Sin embargo, la progresión de la OMCR fue obvia con una nueva lesión presente en la resonancia magnética y deformidades óseas indoloras como complicación del curso crónico de la enfermedad. Curiosamente, este fenómeno se ha descrito antes de mostrar que la OMCR activa se puede encontrar en la RMN, tanto en períodos sin quejas como después de varias opciones de tratamiento, incluso más de 10 años después de la lesión ósea inicial. Independientemente de estos datos, todavía se desconoce si estas lesiones indoloras e indetectables clínicamente tienen relevancia clínica para la progresión de la enfermedad y durante cuánto tiempo debe administrarse el tratamiento, es decir, para una remisión radiológica completa o una mejoría de los signos clínicos y de laboratorio . Teniendo esto en cuenta y tratando de monitorear posibles complicaciones graves (como fracturas vertebrales en ausencia de quejas), actualmente se prefiere la resonancia magnética de todo el cuerpo con imágenes cortas de recuperación de inversión de tau (STIR), ya que se demostró que era de sensibilidad superior para evaluar la actividad de la lesión de OMCR . Una resonancia magnética oportuna podría mostrar edema óseo antes de la aparición de erosiones y/o esclerosis . En nuestro caso, la gammagrafía ósea comparativa se realizó en paralelo a la de hace 6 años. Se encontró un nuevo sitio de lesión de OMCR en el área orbital derecha. No se observó progresión negativa en las lesiones previamente diagnosticadas. La resonancia magnética del área orbital derecha detectó cambios escleróticos sin edema óseo, lo que indica un proceso inflamatorio continuo que probablemente se había desarrollado en meses o incluso años, cuando el paciente supuestamente estaba libre de síntomas y en un curso benigno de la enfermedad. Teniendo en cuenta otros casos en los que los pacientes eventualmente desarrollaron vasculitis asociada a C-ANCA, sugerimos que los pacientes con lesiones múltiples de OMCR se monitoricen estrechamente con respecto a la inflamación crónica a pesar de que no haya signos o síntomas de actividad de la enfermedad.

Recientemente, Hofmann et al.han realizado investigaciones sobre nuevos biomarcadores para el diagnóstico y monitoreo de la progresión de la OMCR. Mostró que algunos cambios en los niveles de interleucina (IL-6, IL-12, eotaxina y otros) se alteraron significativamente durante el curso de la enfermedad de la OMCR, lo que significa que podrían usarse potencialmente como marcadores de actividad de la OMCR . En nuestra opinión, estos biomarcadores serían especialmente útiles en casos inusuales con cursos clínicos atípicos, cuando algunas herramientas de monitoreo , por ejemplo, la puntuación PedsCNO, son difíciles de aplicar objetivamente.