Revisado médicamente por el Dr. C. H. Weaver M. D. Editor médico 8/2018

La diseminación del cáncer desde su sitio de origen a otra ubicación en el cuerpo se llama metástasis. Las células cancerosas se pueden diseminar o hacer metástasis a través de los sistemas sanguíneo y linfático. Las metástasis óseas generalmente ocurren a través del torrente sanguíneo. Una célula cancerosa puede separarse de su ubicación original en el cuerpo y viajar por el sistema circulatorio hasta que se aloja en una pequeña red capilar en el tejido óseo. El cáncer también se puede diseminar a los huesos por la erosión del cáncer adyacente, aunque esto ocurre con menos frecuencia que la diseminación por el torrente sanguíneo.

El hueso es uno de los lugares más comunes del cuerpo en el que el cáncer hace metástasis. Los principales tipos de cáncer que tienden a hacer metástasis en los huesos incluyen el mieloma múltiple, el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón, el cáncer de riñón y el cáncer de tiroides. Las metástasis óseas pueden causar dolor, pueden hacer que los huesos sean más susceptibles a las fracturas y pueden causar un aumento de los niveles de calcio en la sangre.

Las metástasis óseas producen lesiones o lesiones en el tejido óseo. Hay dos tipos de lesiones: lesiones líticas, que destruyen el material óseo, y lesiones blásticas, que llenan el hueso con células adicionales. El hueso normal se remodela constantemente, o se descompone y reconstruye. Las células cancerosas que se diseminaron al hueso interrumpen el equilibrio entre la actividad de los osteoclastos (células que descomponen el hueso) y los osteoblastos (células que construyen el hueso).

Las metástasis óseas generalmente ocurren en las partes centrales del esqueleto, aunque se pueden encontrar en cualquier parte del sistema esquelético. Los sitios comunes de metástasis óseas incluyen la espalda, la pelvis, la parte superior de la pierna, las costillas, la parte superior del brazo y el cráneo. Más de 90% de todas las metástasis se encuentran en estos lugares.

Las complicaciones asociadas con metástasis óseas

Las complicaciones asociadas con metástasis óseas incluyen dolor, pérdida ósea, hipercalcemia y disminución de la producción de células sanguíneas.

Dolor: Una complicación común, y a menudo el síntoma inicial de las metástasis óseas, es el dolor óseo. La membrana gruesa que cubre cada hueso, llamada periostio, tiene muchos nervios, lo que lo convierte en un tejido altamente sensible. El daño o la presión en este tejido causada por metástasis óseas puede provocar mucho dolor. El dolor óseo puede ser debilitante hasta el punto de comprometer la capacidad del paciente para manejar las actividades normales del día a día. El dolor óseo debido a metástasis puede ser difícil de diferenciar del dolor lumbar ordinario o la artritis. La diferencia más notable es que el dolor debido a la metástasis ósea suele ser más constante, incluso por la noche.

Obtenga más información sobre el tratamiento del dolor óseo

Pérdida ósea: La pérdida ósea se produce cuando hay una disminución de la calcificación o una reducción de la densidad de los huesos. El resultado son huesos débiles que tienen un mayor riesgo de fractura. La pérdida ósea en los huesos de la pierna o la cadera puede ser una afección grave porque se trata de huesos que soportan peso y las fracturas en estas áreas a menudo son debilitantes.

Más información sobre el manejo de la pérdida ósea

Hipercalcemia: Un aumento de los niveles de calcio en el torrente sanguíneo se denomina hipercalcemia. Este trastorno es el resultado de la destrucción de hueso asociada con metástasis. La hipercalcemia puede ser una afección potencialmente mortal.

Los síntomas de hipercalcemia pueden incluir:

muchos de Estos signos y síntomas que hacen que sea difícil para los médicos diagnosticar correctamente la hipercalcemia. En consecuencia, se atribuyen comúnmente al tratamiento del cáncer o a la malignidad en sí. Este trastorno puede ser grave y difícil de manejar. La hipercalcemia grave es una emergencia médica que requiere tratamiento inmediato.

Obtenga más información sobre el tratamiento de la hipercalcemia

Disminución de la producción de células sanguíneas: Las metástasis óseas también pueden causar una disminución en la producción de células sanguíneas. La multiplicación de células cancerosas en la médula ósea eventualmente se desplaza y suprime la producción normal de células sanguíneas. Esto puede causar una disminución significativa de glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos, lo que puede causar anemia, sangrado anormal y neutropenia, respectivamente. La anemia disminuye la capacidad del cuerpo para transportar oxígeno a los órganos del cuerpo. La anemia puede hacer que los pacientes experimenten cansancio, fatiga, dificultad para respirar y/o una tolerancia reducida a la actividad. La neutropenia, o agotamiento de los glóbulos blancos, compromete el sistema inmunitario y hace que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones.

Obtenga más información sobre los recuentos sanguíneos bajos

Tratamiento y Prevención de las metástasis óseas

El tratamiento de las metástasis óseas depende en gran medida del grado de daño óseo una vez que se diagnostican las metástasis. Un paso inicial en el manejo de las metástasis óseas a menudo es controlar el dolor asociado, que se puede lograr con medicamentos para el dolor, medicamentos con bisfosfonatos o radioterapia. La radioterapia también se puede usar para destruir las células cancerosas del hueso en pacientes cuyos huesos aún no se han debilitado. Si las metástasis óseas han progresado hasta el punto de que los huesos están inestables o fracturados, puede ser necesaria una cirugía para estabilizarlos.

La prevención de las metástasis óseas puede ser posible en algunos pacientes con riesgo alto de presentar metástasis óseas mediante el tratamiento con bifosfonatos. Los medicamentos con bisfosfonatos pueden prevenir eficazmente la pérdida de hueso que se produce por daño óseo metastásico, reducir el riesgo de fracturas y disminuir el dolor.

A continuación se presenta una descripción general del tratamiento y la prevención de las metástasis óseas. El tratamiento puede consistir en analgésicos, medicamentos con bisfosfonatos, radioterapia, cirugía o una combinación de estas técnicas de tratamiento. En algunos casos, la participación en un ensayo clínico que utilice terapias nuevas e innovadoras puede proporcionar el tratamiento más prometedor. Las circunstancias únicas de la situación de cada paciente pueden influir en la forma en que se aplican estos principios generales de tratamiento. La información en este sitio web tiene como objetivo ayudar a educar a los pacientes sobre sus opciones de tratamiento y facilitar un proceso de toma de decisiones mutuo o compartido con su médico oncólogo tratante.

• Analgésicos
• Medicamentos con bisfosfonatos
• Radioterapia
• Cirugía

Analgésicos

Dado que el dolor es una complicación común y, a menudo, el síntoma inicial de las metástasis óseas, el control del dolor óseo es un paso importante en el tratamiento. Sin tratamiento, el dolor óseo puede ser debilitante hasta el punto de comprometer la capacidad del paciente para manejar las actividades normales del día a día.

El dolor óseo relacionado con el cáncer se puede controlar con varios medicamentos para el dolor. A pesar de la afirmación de que el 90% del dolor de los pacientes adultos con cáncer se puede aliviar, el dolor no controlado relacionado con el cáncer sigue siendo una preocupación, particularmente para los pacientes que viven en casa. La investigación presentada en la reunión anual de 2003 de la Sociedad de Enfermería Oncológica indica que a la mayoría de los pacientes con cáncer no se les recetan suficientes medicamentos para controlar su dolor.

Las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud para el alivio del dolor por cáncer indican que la gravedad del dolor de un paciente, clasificada en una escala de 1 a 10, dictará qué tipo de medicamento para el dolor se utiliza.

• Dolor leve a moderado (1-3) Los no opioides son la primera opción de tratamiento para el dolor leve a moderado. Esto incluye medicamentos como paracetamol (Tylenol®) o un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), como el ibuprofeno.
• Dolor moderado a intenso (4-6) Los pacientes con dolor moderado a intenso que no han respondido al primer paso deben recibir un opioide. Estos medicamentos pueden incluir codeína, hidrocodona, dilhidrocodieno, oxicodona, propoxifeno y tramadol. Se puede agregar acetaminofén o un AINE.
• Dolor intenso (7-10) Los pacientes con dolor intenso o los pacientes cuyo dolor no se ha aliviado con las recomendaciones anteriores generalmente recibirán un opioide más fuerte. Los opioides para el dolor intenso pueden incluir morfina, oxicodona, hidromorfona, metadona, levofanol o fentanilo. En algunos casos, se puede agregar un medicamento no opioide, como aspirina, paracetamol o ibuprofeno.

Los medicamentos para el dolor pueden tener efectos secundarios, como somnolencia, estreñimiento, mareos, náuseas y vómitos. El alivio de los medicamentos para el dolor es temporal y el dolor puede regresar en poco tiempo; por lo tanto, los medicamentos se usan mejor al inicio del dolor o a intervalos regulares.

Los medicamentos con bisfosfonatos en la Prevención y el Tratamiento de las metástasis óseas

Los medicamentos con bisfosfonatos pueden prevenir eficazmente la pérdida de hueso que se produce por lesiones metastásicas, reducir el riesgo de fracturas y disminuir el dolor. Los medicamentos con bisfosfonatos actúan inhibiendo la reabsorción o descomposición ósea. El hueso está siendo «remodelado» constantemente por dos tipos de células: los osteoclastos, que descomponen el hueso; y los osteoblastos, que reconstruyen el hueso. Aunque el proceso exacto por el que funcionan los bisfosfonatos no se conoce completamente, se cree que los bisfosfonatos inhiben los osteoclastos e inducen la apoptosis (muerte celular) en estas células, reduciendo así la pérdida ósea. También hay evidencia de que estos medicamentos se unen a los huesos, lo que impide que los osteoclastos descompongan los huesos.

Las células cancerosas liberan varios factores que estimulan la actividad osteoclástica, causando un aumento de la descomposición ósea. Al inhibir los osteoclastos, los medicamentos con bisfosfonatos reducen de manera efectiva el impacto perjudicial que las células cancerosas tienen en la densidad ósea. Un análisis de los resultados de 30 ensayos clínicos demuestra que los pacientes con metástasis óseas tratados con un bisfosfonato tuvieron un retraso en el tiempo hasta las fracturas esqueléticas, una menor necesidad de radioterapia para tratar la metástasis ósea, una reducción de la hipercalcemia (concentraciones altas de calcio en sangre) y una reducción de la necesidad de cirugía ortopédica.Los medicamentos con bisfosfonatos aprobados por la FDA para el tratamiento de complicaciones óseas relacionadas con el cáncer incluyen Zometa® (ácido zoledrónico) y Aredia® (pamidronato). De estos dos fármacos, Zometa ® parece demostrar la actividad más fuerte. Un beneficio adicional de Zometa ® es que se administra en una dosis diez veces menor que Aredia®, lo que reduce considerablemente el tiempo de administración de varias horas a 15 minutos, lo que resulta en un régimen más conveniente para los pacientes.

Se ha demostrado que los bisfosfonatos previenen o retrasan la destrucción ósea y el dolor relacionado en ensayos clínicos con pacientes con metástasis óseas relacionadas con:

• Cáncer de mama
• Cáncer de próstata
• Cáncer de pulmón
• Mieloma múltiple
• Carcinoma de células renales

Cáncer de mama: Se ha demostrado que la terapia con bisfosfonatos previene o retrasa la destrucción ósea y el dolor relacionado en mujeres con cáncer de el hueso. En un ensayo clínico grande, un total de 751 mujeres con cáncer de mama metastásico se asignaron al azar para recibir el medicamento bisfosfonato, Aredia® o placebo (sustituto inactivo). Los resultados mostraron que el 64% de las mujeres que recibieron el placebo presentaron daño óseo significativo, en comparación con solo el 51% de las que recibieron el bisfosfonato. El tiempo promedio hasta la aparición de la primera complicación ósea fue de 13 meses en el grupo de bifosfonatos, en comparación con solo 7 meses en el grupo de placebo. Además, las mujeres que no recibieron el bisfosfonato experimentaron significativamente más dolor y recibieron más medicamentos para el dolor.

Cáncer de próstata: Se ha demostrado que Zometa® es un tratamiento seguro y eficaz en pacientes con cáncer de próstata con metástasis óseas. Zometa ® reduce significativamente la proporción de pacientes que experimentan complicaciones esqueléticas, extiende el tiempo hasta la primera complicación esquelética y reduce el riesgo de complicaciones esqueléticas.

Zometa ® también parece beneficiar a los pacientes con cáncer de próstata sometidos a terapia de privación de andrógenos, o «terapia hormonal». Se ha demostrado que la terapia hormonal para el tratamiento del cáncer de próstata causa pérdida ósea.

Investigadores del Hospital General de Massachusetts y otras 5 instituciones médicas realizaron un ensayo clínico en el que evaluaron Zometa® en pacientes con cáncer de próstata localizado en tratamiento con terapia de privación de andrógenos. Este estudio incluyó a 106 hombres que fueron seleccionados al azar para recibir Zometa® o un placebo durante un año. La densidad mineral ósea en la columna vertebral, las caderas y las piernas aumentó entre los pacientes tratados con Zometa® y disminuyó en los pacientes que recibieron placebo.

Cáncer de pulmón: Zometa ® es un tratamiento seguro y eficaz para las metástasis óseas asociadas con el cáncer de pulmón. En un ensayo clínico, se asignó al azar a 773 pacientes de cáncer de pulmón para recibir Zometa® o placebo mediante una infusión de 15 minutos cada 3 semanas durante 21 meses. Los resultados de los dos grupos se compararon directamente y mostraron que el número de pacientes que experimentaron al menos un episodio relacionado con el esqueleto fue menor entre los que recibieron Zometa® (39%) que entre los que recibieron placebo (46%). Los pacientes que recibieron Zometa ® pasaron casi 3 meses más sin desarrollar un evento relacionado con el esqueleto y también experimentaron menos eventos relacionados con el esqueleto.Mieloma múltiple: Una complicación importante que sufren los pacientes con mieloma múltiple es la destrucción de los huesos, que causa fracturas y dolor. Una comparación del tratamiento con quimioterapia más el medicamento bisfosfonato Aredia® con la quimioterapia sola mostró que los pacientes que recibieron el bisfosfonato tenían menos fracturas óseas y menos dolor. Además, algunos pacientes vivieron más tiempo.

La investigación indica que Zometa ® es tan eficaz como Aredia®. Entre 1648 pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama avanzado que tenían al menos una lesión ósea, el dolor y el uso de analgésicos disminuyeron con ambos tratamientos. Sin embargo, los pacientes que recibieron Zometa® experimentaron una necesidad significativamente menor de radioterapia para tratar complicaciones óseas.

Carcinoma de células renales: Investigadores de Pennsylvania han informado que Zometa ® mejora los resultados y reduce los eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con carcinoma de células renales y metástasis óseas asociadas. Los investigadores analizaron datos de 74 pacientes con carcinoma de células renales que participaron en un ensayo más grande en el que participaron pacientes con otros tipos de cáncer. Los pacientes con carcinoma de células renales pueden tener un riesgo mayor de presentar eventos relacionados con el esqueleto que los pacientes con otros tipos de cánceres sólidos. La proporción de pacientes con carcinoma de células renales fue casi el doble que la proporción de pacientes en toda la población (44 vs.74%).

Los pacientes fueron tratados con Zometa® o placebo (sustituto inactivo) y comparados para el desarrollo de eventos relacionados con el esqueleto, que incluyeron fractura ósea, compresión de la médula espinal o la necesidad de radiación o cirugía para el tratamiento de la metástasis ósea.

Los pacientes tratados con Zometa ® tuvieron un 61% menos de riesgo de desarrollar un evento relacionado con el esqueleto que los que recibieron un placebo. Además, los pacientes que recibieron Zometa ® tuvieron menos progresión del cáncer en sus huesos y vivieron más tiempo.

Radioterapia en el Tratamiento de las metástasis óseas

Para las lesiones metastásicas que no representan un riesgo inmediato de fractura, la radiación es eficaz para reducir el dolor óseo y la progresión del cáncer. La radiación es especialmente útil cuando las lesiones metastásicas se limitan a una sola área.

Un tipo de radioterapia se denomina terapia radiofarmacéutica. Este enfoque implica inyectar una sustancia radiactiva, como estroncio-89, en una vena. Esta sustancia es atraída a áreas óseas que contienen cáncer. El suministro de radiación directamente al hueso de esta manera destruye las células cancerosas activas en el hueso y puede aliviar los síntomas. Dos posibles efectos secundarios de la terapia radiofarmacéutica son la disminución de los recuentos sanguíneos con un mayor riesgo de sangrado y, en raras ocasiones, leucemia.

Cirugía en el Tratamiento de Metástasis óseas

Cuando existe un riesgo inmediato o significativo de fractura, puede ser necesaria la cirugía para estabilizar el hueso debilitado. Se pueden insertar quirúrgicamente varillas, placas, tornillos, alambres, clavos o pasadores de metal para fortalecer o proporcionar estructura al hueso dañado por metástasis.

Estrategias para Mejorar el Tratamiento y la Prevención de las Metástasis Óseas

El desarrollo de tratamientos más eficaces para el cáncer requiere que se evalúen terapias nuevas e innovadoras con pacientes de cáncer. Los ensayos clínicos son estudios que evalúan la eficacia de nuevos medicamentos o estrategias de tratamiento. El progreso futuro en el tratamiento y la prevención de las metástasis óseas será el resultado de la evaluación continua de nuevos tratamientos en ensayos clínicos. La participación en un ensayo clínico puede ofrecer a los pacientes acceso a mejores tratamientos y avanzar en el conocimiento existente sobre el tratamiento de este cáncer. Los pacientes interesados en participar en un ensayo clínico deben analizar los riesgos y beneficios de los ensayos clínicos con su médico. Las áreas de investigación activa destinadas a mejorar el tratamiento de las metástasis óseas incluyen las siguientes:

Medicamentos con bisfosfonatos

Los medicamentos con bisfosfonatos Zometa® y Aredia® se siguen evaluando en ensayos clínicos para determinar su capacidad de disminuir las complicaciones esqueléticas del cáncer, reducir la osteoporosis y prevenir la propagación del cáncer en los huesos. Otros medicamentos con bisfosfonatos, como clodronato y Boniva®, también se están evaluando en ensayos clínicos. Los resultados de un ensayo clínico presentado en la reunión anual de 2004 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica indican que el clodronato puede prevenir o retrasar la aparición de metástasis óseas y mejorar la supervivencia de las pacientes de cáncer de mama en estadio temprano.

Las 1069 pacientes de cáncer de mama en estadio temprano que participaron en este estudio se asignaron al azar para recibir clodronato o placebo durante 2 años. En comparación con el placebo, el clodronato redujo significativamente el riesgo de que los pacientes desarrollaran metástasis óseas en un 45-50% durante los 2 años en que se administró el medicamento. Los pacientes continuaron experimentando un beneficio significativo del clodronato 5 años después del tratamiento. Además, los pacientes que recibieron clodronato oral vivieron más de 2 años más que los pacientes que recibieron placebo. El clodronato está actualmente en evaluación por la FDA para su aprobación en los Estados Unidos

Nueva Terapia biológica

En un ensayo clínico, la terapia biológica atrasentan (Xinlay™) ralentizó la progresión del cáncer de próstata, incluida la progresión a los huesos, y produjo una pequeña mejora en la calidad de vida. Los resultados de este estudio se informaron en la 40a reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica a mediados de 2004.

La terapia biológica consiste en la administración de sustancias naturales que aumentan las defensas inmunitarias naturales del cuerpo o interrumpen los patrones de crecimiento antinatural de las células cancerosas. Estas terapias se pueden producir en un laboratorio para parecerse mucho a las sustancias naturales producidas en el cuerpo. El atrasentan es una terapia biológica que interrumpe la actividad entre una proteína ubicada en el exterior de la célula cancerosa, llamada receptor, y una molécula que circula en la sangre, llamada endotelina. En condiciones normales, estos componentes celulares estimulan el crecimiento y la supervivencia de las células, características distintivas de las células cancerosas.

Las endotelinas son pequeños péptidos compuestos de 21 aminoácidos, los componentes básicos de la proteína. Estas moléculas se producen de forma natural en el cuerpo y se sabe que participan en la constricción de los vasos sanguíneos, la estimulación del crecimiento celular y el aumento de la supervivencia celular. Las endotelinas causan estos procesos al unirse a receptores ubicados en el exterior de algunas células, llamados receptores de endotelina A y receptores de endotelina B. Atrasentan actúa bloqueando el receptor de endotelina A, de modo que las endotelinas no pueden unirse y aumentar el crecimiento y la supervivencia de las células.

En el reciente ensayo clínico de fase III de atrasentan participaron 809 pacientes con cáncer de próstata metastásico que se ha vuelto resistente a la terapia hormonal. Los pacientes recibieron atrasentan o placebo (sustituto inactivo) y los dos grupos se compararon para las indicaciones clínicas y radiográficas de progresión del cáncer y el cambio desde el inicio en los marcadores biológicos de progresión, incluidos el antígeno prostático específico (PSA), la fosfatasa alcalina ósea (BAP) y la fosfatasa alcalina total (ALP). La fosfatasa alcalina es una enzima que participa en la formación ósea y otros procesos. Los niveles sanguíneos de fosfatasa alcalina aumentan en pacientes con metástasis óseas.

Atrasentan retrasó significativamente la progresión del cáncer en pacientes con metástasis óseas, pero no en el grupo general de pacientes que participaron en este ensayo. Los resultados también sugieren que el atrasentan parece retrasar la progresión de las metástasis óseas, ya que se demostró que retrasa la progresión del BAP. En comparación con los pacientes que recibieron placebo, los pacientes tratados con atrasentan experimentaron un período doble más largo (un total de 505 días, 251 días más que el placebo) antes de que las mediciones de su PAB aumentaran un 50% o más desde el punto bajo (nadir).

Los investigadores determinaron que el tratamiento con atrasentan proporcionó una pequeña mejora de la calidad de vida en comparación con el placebo. La calidad de vida se evaluó mediante dos cuestionarios que miden los síntomas relacionados con el cáncer de próstata, como dolor, fatiga, pérdida de peso y problemas urinarios. Las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida y menos síntomas. Los cuestionarios se rellenaron antes y después del tratamiento. Las puntuaciones de los pacientes tratados con placebo disminuyeron más entre la medición basal (inicial) y después del tratamiento, lo que indica una mayor reducción de la calidad de vida y un aumento de los síntomas, en comparación con los tratados con atrasentan. El beneficio con atrasentan fue más evidente en pacientes con cáncer que se había diseminado (metastatizado) solo a los huesos.

Sociedad de Enfermería Oncológica. Documento de Posición de ONS sobre el Dolor. Pittsburgh PA ; 2002.

Chen H, Wilkie D, Huang H. Prescripción de Opioides para el Tratamiento del Dolor del Cáncer. Actas de la Reunión Anual de 2003 de la Sociedad de Enfermería Oncológica. Resumen #147

Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, et al. Revisión Sistemática del Papel de los Bisfosfonatos en la Morbilidad Esquelética en el Cáncer Metastásico. British Medical Journal 2003; 327: 469-471.

Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. El pamidronato previene las complicaciones esqueléticas y es un tratamiento paliativo eficaz en mujeres con carcinoma de mama y metástasis óseas osteolíticas: Seguimiento a largo plazo de dos ensayos aleatorizados controlados con placebo. Cancer 2000; 88 (5): 1082-1090.

Saad F, Gleason D, Murray R, et al. Ensayo aleatorizado controlado con placebo de ácido zoledrónico en pacientes de carcinoma de próstata metastásico resistente a hormonas. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94: 1458-1468.

Higano C, Shields A, Wood N, et al. Densidad mineral ósea en pacientes de cáncer de próstata sin metástasis óseas tratados con supresión intermitente de andrógenos. Urology 2004; 64 (6): 1182-6.

Smith MR, Eastham J, Gleason DM, et al. Ensayo controlado aleatorizado de ácido zoledrónico para prevenir la pérdida ósea en hombres que reciben terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata no metastásico. Journal of Urology2003; 169: 2008-2012.

Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al. Eficacia y seguridad a largo plazo del ácido zoledrónico en el tratamiento de metástasis esqueléticas en pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas y otros tumores sólidos: Un ensayo aleatorizado, de fase III, doble ciego, controlado con placebo. Cancer 2004;100 (12): 2613-21.

Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al. El tratamiento con pamidronato a largo plazo de pacientes con mieloma múltiple avanzado reduce los eventos esqueléticos. Grupo de Estudio de Mieloma Aredia. Journal of Clinal Oncology 1998; 16 (2): 593-602.

Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Ácido zoledrónico versus pamidronato en el tratamiento de metástasis esqueléticas en pacientes con cáncer de mama o lesiones osteolíticas de mieloma múltiple: un ensayo comparativo de fase III, doble ciego. Cancer J. 2001; 7 (5): 377-387.

Lipton A, Zheng M, Seaman J. El ácido zoledrónico retrasa la aparición de acontecimientos relacionados con el esqueleto y la progresión de la enfermedad esquelética en pacientes con carcinoma de células renales avanzado. Cancer 2003; 98 (5): 962-969.

Powles T, McCloskey E, Kurkilahti M, et al. Clodronato oral para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama operable: Resultados de un ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Edición Posterior a la reunión). JCO 2004; 22 (14S), Abstract #528.

M Carducci, JB Nelson, F Saad, et al. Efectos del atrasentan sobre la progresión de la enfermedad y los marcadores biológicos en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas: estudio de fase 3. Journal of Clinical Oncology, 2004 Annual Meeting Proceedings (Edición posterior a la reunión); 22 (14S), Resumen #4508.

A Lipton, DJ Sleep, SM Hulting, et al. Beneficio de Atrasentan en Hombres con Cáncer de Próstata Refractario a Hormonas Metastásico a Hueso. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Edición posterior a la reunión); 22 (14S), Resumen #4687.

S Yount, D Cella, P Mulani, et al. Impacto del atrasentan en los desenlaces específicos de próstata en pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Edición posterior a la reunión); 22 (14S), Resumen #4582.