Efectos de la Atorvastatina en la Presión Arterial en Reposo y en el Pico de Ejercicio entre Hombres y Mujeres Normotensos
Resumen
Las estatinas son el medicamento más prescrito y eficaz para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Las estatinas también pueden disminuir la presión arterial en reposo( PA); sin embargo, los resultados son inconsistentes. Buscamos determinar si la dosis máxima de atorvastatina reduce la presión arterial en reposo y el pico de presión arterial sistólica (PAS) alcanzado en una prueba de esfuerzo por ejercicio graduada (GEST) entre una gran muestra de 419 hombres sanos (48%) y mujeres (52%). Los sujetos (419 años) fueron doble ciego y aleatorizados a 80 mgd-1 de atorvastatina () o placebo () durante 6 meses. Entre la muestra total, no hubo diferencias en la PA en reposo (PAS, ; PA diastólica , ; presión arterial media (); o PAS máxima en un GEST ()) durante 6 meses, independientemente del grupo de tratamiento farmacológico. Sin embargo, entre las mujeres que recibieron atorvastatina, la PAS/PAD en reposo ( mmHg, mmHg ) y la PAS máxima en un GEST ( mmHg ) fueron más bajas en comparación con los hombres. La atorvastatina redujo la presión arterial en reposo 3-4 mmHg y el pico de PAS en un GEST ~ 7 mmHg más entre las mujeres que los hombres durante 6 meses de tratamiento. Los hallazgos inconsistentes con respecto a los efectos antihipertensivos de las estatinas pueden explicarse en parte por no tener en cuenta los efectos sexuales.
1. Introducción
Las estatinas son el medicamento más comúnmente prescrito y eficaz para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y, en consecuencia, reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Curiosamente, las estatinas pueden producir otros beneficios para la salud pleiotrópicos no lipídicos que, además, pueden reducir el riesgo de ECV . Por ejemplo, pueden disminuir la presión arterial en reposo (PA), lo que podría tener un impacto sustancial en la salud pública porque la hipertensión afecta a uno de cada tres adultos estadounidenses y mil millones de personas en todo el mundo y es un factor de riesgo importante para enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad renal . De hecho, una revisión reciente ha demostrado que las estatinas reducen la presión arterial sistólica (PAS) hasta 8,0 mmHg en pacientes con dislipidemia y PA normal; 6,0 mmHg en pacientes sin dislipidemia y con hipertensión; y 13,7 mmHg en pacientes con dislipidemia e hipertensión . Sin embargo, otros informes no han reportado ningún efecto de las estatinas en la PA en reposo, y por lo tanto los resultados son inconsistentes con respecto a la influencia de la terapia con estatinas en la PA en reposo .
Estas inconsistencias podrían ser atribuibles a un efecto muy pequeño de las estatinas en la PA en reposo, de modo que los beneficios de las estatinas en la PA solo pueden ser evidentes en condiciones en las que la PA está aumentada, como el ejercicio. Aunque una respuesta hipertensiva al ejercicio es predictiva de desarrollar hipertensión en el futuro y aumenta el riesgo de ECV, hasta donde sabemos, el efecto de las estatinas en la respuesta máxima de la PAS a una prueba de ejercicio graduada (GEST) nunca se ha examinado .
Por lo tanto, el objetivo del presente análisis fue examinar la influencia de 80 mg de atorvastatina en la PA en reposo y la respuesta máxima de la PAS a una GEST antes y después de 6 meses en hombres y mujeres sanos con edades comprendidas entre 20 y 76 años.
2. Métodos
El presente estudio es parte de un ensayo clínico más amplio, «El efecto de las Estatinas en la Función y el rendimiento del músculo Esquelético», cuyos métodos se han publicado previamente en detalle (STOMP; NIH R01HL081893-01A2) . STOMP fue el primer estudio doble ciego asignado al azar diseñado para examinar la incidencia de quejas musculares inducidas por estatinas, definidas como mialgia, y el efecto de las estatinas en la fuerza y resistencia del músculo esquelético y la aptitud cardiorrespiratoria entre adultos sanos a lo largo de la vida .
STOMP investigó los efectos de 80 mg de atorvastatina en comparación con placebo durante 6 meses en adultos sanos de 20 a 76 años. Los sujetos de STOMP fueron reclutados por anuncios en periódicos, volantes locales, carteles y anuncios en el aula en cada uno de los tres sitios de prueba. Antes de participar en el estudio, los individuos fueron examinados por teléfono y firmaron un consentimiento informado por escrito aprobado por las Juntas de Revisión Institucional de las instituciones participantes. Se incluyeron hombres y mujeres sanos si no habían tomado previamente una estatina, tenían una función tiroidea normal y no tenían antecedentes de ECV, diabetes o cáncer en los 5 años anteriores. El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) no fue un criterio de inclusión/exclusión en el estudio principal, ya que muchos pacientes con ECV u otros factores de riesgo cardiovascular reciben actualmente tratamiento con estatinas independientemente de sus valores basales de LDL.
Se obtuvieron talla, peso, circunferencia de cintura y sangre en ayunas para evaluar los lípidos sanguíneos-lipoproteínas. Se midió la altura y el peso y se utilizó para calcular el índice de masa corporal (IMC) (kg/m2). La presión arterial y la frecuencia cardíaca en reposo se midieron después de un período de descanso sentado de 5 minutos por personal de investigación capacitado. Los sujetos completaron un GEST usando el protocolo Balke modificado para determinar el consumo máximo de oxígeno () . Luego, los participantes fueron doble ciego y aleatorizados para recibir 80 mg de atorvastatina () o un placebo () y se les indicó que tomaran dos cápsulas por la noche al día durante los siguientes 6 meses. El personal de investigación llamó por teléfono a los sujetos cada dos semanas para preguntar sobre los cambios en el uso de medicamentos, la adherencia a los medicamentos del estudio y cualquier síntoma de mialgia. El cumplimiento del fármaco en estudio se calculó a los 3 y 6 meses a través del recuento de cápsulas de pastillas. Todos los procedimientos del estudio (es decir, presión arterial en reposo, extracción de sangre en ayunas y GEST) se repitieron después de 6 meses de tratamiento farmacológico. El análisis de este subestudio no incluyó a los sujetos que notificaron mialgia en el estudio principal, ya que habrían realizado la prueba antes de los 6 meses.
2.1. Lípidos sanguíneos
Se obtuvieron muestras de sangre y se midieron los lípidos como se describió anteriormente . Brevemente, se extrajeron muestras antes y después de 6 meses de tratamiento farmacológico de la vena antecubital para analizar el perfil de lipoproteínas lipídicas (es decir, colesterol total, colesterol LDL, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos). El colesterol LDL se calculó utilizando la ecuación de Friedewald .
2.2. La Presión Arterial en reposo y la Frecuencia Cardíaca
La PA en reposo se midieron después de un descanso sentado de 5 minutos antes de la GESTA máxima. Los sujetos estaban sentados con los pies planos en el suelo, las piernas sin cruzar y la espalda apoyada. Un investigador capacitado midió la PAS y la PA diastólica (PAD) mediante auscultación en el brazo derecho apoyada a nivel cardíaco de acuerdo con los procedimientos estándar para la evaluación de la PA . Un monitor de frecuencia cardíaca (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, EE.UU.) midió la frecuencia cardíaca en reposo. La presión arterial media (PAM) se calculó como .
2.3. La Prueba de Esfuerzo Cardiopulmonar Graduada de Pico
se determinó en una cinta de correr con un protocolo de Balke modificado . Los sujetos se sentaron durante 5 min para establecer el equilibrio gaseoso, momento en el que se midió la PA en reposo previa a la GESTACIÓN mediante auscultación en el brazo derecho. El Carro metabólico Parvomedics True One 2400 (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) se utilizó para el análisis aliento por aliento de oxígeno expirado y dióxido de carbono para determinar .
Los sujetos comenzaron la GESTA máxima caminando a 2 mph en una inclinación del 0% durante 2 min. Después de este calentamiento, el personal de investigación aumentó la velocidad de la cinta de correr a un ritmo que el sujeto pudiera mantener para completar la prueba. La inclinación de la cinta de correr aumentó un 1% cada minuto hasta la conclusión de la prueba. Se registraron la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la puntuación de esfuerzo percibido en la escala de Borg . El sujeto continuó haciendo ejercicio hasta que alcanzó la fatiga volitiva, o si el personal de investigación tuvo que detener la prueba por cualquier otra razón, como en el caso de que el sujeto sintiera que no podía continuar.
2.4. Presión Arterial Sistólica máxima
La PAS máxima alcanzada en el GEST fue la PAS más alta registrada 1 min antes de finalizar el ejercicio. Si la PAS máxima no se pudo alcanzar durante el ejercicio, la PAS máxima se obtuvo dentro de los 30 segundos posteriores al cese del ejercicio. Si la PAS se midió a 1 minuto antes e inmediatamente después de una GEST, esta última se utilizó como PAS máxima. Solo 49 sujetos tuvieron mediciones de PAS pico de ejercicio obtenidas antes y después del estudio debido al movimiento excesivo en el ejercicio pico. Estos sujetos sirven como submuestra para examinar la influencia de las estatinas en la respuesta máxima de la PAS a una GEST.
2.5. Análisis estadístico
Las diferencias en las características basales entre los grupos de placebo y atorvastatina se evaluaron con un análisis de varianza de 1 vía (ANOVA) con conjunto de significancia . Los datos se notifican como media ± error estándar de la media (SEM). Se utilizaron pruebas de muestras independientes para comparar las características basales entre hombres y mujeres en los grupos de atorvastatina y placebo. Se realizaron correlaciones bivariadas para probar las relaciones significativas entre los cambios en el colesterol LDL y los cambios en la PAS en reposo y pico. En el análisis de covarianza por medidas repetidas (ANCOVA) se probaron las diferencias entre grupos en el cambio de la PA en reposo y la PAS máxima en una gestación a 6 meses desde el inicio con el sexo, el estado menopáusico y el uso de medicamentos para la PA como factores fijos y la edad, el IMC y como covariables. Las interacciones sexuales con drogas se analizaron utilizando ANCOVA con corrección de Bonferroni. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 14.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).
3. Resultados
La muestra total para este análisis () incluyó hombres () y mujeres () sanos que tenían en promedio mediana edad y sobrepeso y tenían una PA óptima en reposo, por encima del colesterol LDL óptimo, colesterol total deseable y niveles normales de triglicéridos (Tablas 1 y 2) . Los niveles de aptitud cardiorrespiratoria variaron de pobres (mujeres) a justos (hombres) cuando se compararon con los valores normativos correspondientes a la edad (Tabla 1) . Los hombres tenían un IMC, niveles de triglicéridos y niveles de colesterol HDL más bajos que las mujeres (lla ) (Tabla 1). La PAS en reposo (), la PAD (), la PAM () y la PAS máxima en un GEST () también fueron mayores entre los hombres en comparación con las mujeres (Tablas 2 y 3). Las mujeres asignadas al grupo de atorvastatina tuvieron una PAD (PAD) en reposo más alta que las mujeres asignadas al grupo de placebo (Tabla 2). De la muestra total, a 19 hombres (53%) y mujeres (47%) se les recetaron medicamentos antihipertensivos.
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| BMI, body mass index; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; HR, heart rate; VO2peak, peak oxygen consumption. , , and †; men versus women. |
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| Adjusted for age, baseline BMI, baseline VO2peak, and sex. Pre, baseline; , after 6 months; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure. ; men versus women. ‡, atorvastatin versus placebo. |
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| Ajustar por edad, IMC basal, la línea de base Vo2pico, y el sexo.Pre, basal;, después de 6 meses; PAS, presión arterial sistólica; GEST, prueba de esfuerzo gradual. ,†; hombres versus mujeres.‡, atorvastatina versus placebo. |
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3.1. Presión arterial en reposo
Entre la muestra total, el cambio en la PAS (), la PAD () y la PAM () en reposo no fue diferente del basal durante 6 meses de tratamiento entre los grupos (Tabla 2). Sin embargo, hubo efectos significativos de interacción sexual con drogas para la PAS en reposo () y la PAD (). Las mujeres que recibieron atorvastatina redujeron la PAS () y la PAD () en reposo desde el inicio durante 6 meses de tratamiento farmacológico (Tabla 2), mientras que el cambio en la PA no fue diferente entre los hombres que recibieron atorvastatina (). Sin embargo, estos efectos de la presión arterial de atorvastatina dependiente del sexo no fueron diferentes de los del placebo (PAS,; PAD,).
3.2. Presión Arterial Sistólica máxima
Entre la muestra total, la respuesta máxima de la PAS en una GEST no fue diferente durante 6 meses de tratamiento, independientemente del grupo farmacológico () (Tabla 3). Sin embargo, hubo efectos significativos de interacción sexual con drogas (). Entre las mujeres que recibieron atorvastatina, el pico de PAS en una GEST disminuyó desde el valor basal durante 6 meses entre los grupos (), pero no fue diferente entre las mujeres que recibieron placebo () (Tabla 3).
3.3. El Perfil de lipoproteínas y las Correlaciones de Presión Arterial
Durante 6 meses de tratamiento farmacológico, el colesterol LDL (- mgdL− 1), el colesterol total (−mgdL− 1) y los niveles de triglicéridos (-28,3 3,1 mgdL−1) disminuyeron entre la muestra total y el grupo de atorvastatina (), pero no en el grupo de placebo (). Durante 6 meses de tratamiento farmacológico, no hubo correlaciones significativas entre los cambios de cualquier componente del perfil lipídico-lipoproteico y el reposo o el cambio en la PAS, la PAD, la PAM y la respuesta máxima de la PAS a una GEST entre la muestra total o por grupo farmacológico (lla ). Durante 6 meses de tratamiento farmacológico, hubo una correlación débil pero significativa entre el cambio en los niveles de PAD y triglicéridos en reposo (, ) entre el grupo de atorvastatina.
4. Discusión
El objetivo del presente estudio fue determinar si la dosis máxima de atorvastatina utilizada para tratar la dislipidemia reduce la PA en reposo y el pico de PAS alcanzado en una GEST. Entre la muestra total, no hubo diferencias significativas en la PA en reposo, la PAM o la PAS máxima en una gestación de más de 6 meses, independientemente del grupo de tratamiento farmacológico. Sin embargo, la atorvastatina redujo la presión arterial en reposo 3-4 mmHg y el pico de PAS en un GEST ~7 mmHg más entre las mujeres que los hombres durante 6 meses de tratamiento. Estos resultados sugieren que el efecto pleiotrópico de las estatinas puede ser dependiente del sexo y que las inconsistencias previas en la literatura con respecto a las estatinas y la presión arterial pueden ser atribuibles en parte a estas diferencias de sexo.
Se ha informado que los mecanismos por los cuales las estatinas pueden reducir la presión arterial involucran el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la vía del óxido nítrico endotelial (eNOS) y el sistema nervioso simpático (SNS) . Por ejemplo, la hipercolesterolemia se asocia con sobreexpresión del receptor AT1, lo que aumenta la presión arterial . Las estatinas pueden reducir la presión arterial regulando a la baja la expresión del receptor AT1 al tiempo que aumentan la actividad del receptor AT2. De manera similar, las estatinas aumentan la biodisponibilidad del óxido nítrico vasodilatador , disminuyen la expresión de endotelina-1 (ET-1) vasoconstrictora y reducen la actividad del nervio simpático, todas alteraciones vasculares favorables que pueden servir para reducir la presión arterial después del tratamiento con estatinas.
Los efectos específicos del sexo de las estatinas en la PA pueden atribuirse a la influencia del estrógeno en las vías mencionadas anteriormente, como las acciones de las estatinas dentro del SRAA . Se sabe que el estrógeno regula a la baja la enzima convertidora de angiotensina y el receptor AT1, reduciendo la presión arterial . La regulación a la baja del receptor AT1 también puede activar el receptor AT2, que promueve la liberación de NO y mejora la función endotelial . Por lo tanto, parece posible que las acciones sinérgicas de las estatinas y el estrógeno para promover la vasodilatación a través de sus acciones contrarreguladoras sobre los receptores AT1 y AT2 del SRAA puedan explicar la PA más baja que observamos tanto en reposo como durante el ejercicio máximo entre las mujeres que recibieron atorvastatina, pero no los hombres. De manera similar, el estrógeno también influye en el control de la presión arterial a través del sistema nervioso autónomo al embotar la respuesta vascular a los estímulos de la SNS a través de la amortiguación de los receptores adrenérgicos . Las mujeres premenopáusicas tienen menos control de los receptores α-adrenérgicos de la PA en reposo y mayor vasodilatación mediada por los receptores β2-adrenérgicos que los hombres . Esto también podría explicar los efectos dependientes del sexo tanto de la atorvastatina en reposo como de los efectos reductores de la presión arterial en el ejercicio máximo, aunque advertimos que el pequeño número de pacientes con un pico de PAS en un GEST () en el análisis actual justifica una interpretación cautelosa de estos datos. Además, el estado menopáusico en el momento de la inscripción no fue un factor significativo en el presente estudio.
El subestudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el presente estudio consiste en un análisis post hoc del ensayo STOMP más grande y, por lo tanto, originalmente no tenía la potencia para examinar la PA en reposo o la respuesta de la PAS máxima a una GEST como resultados principales. Sin embargo, con 200 pacientes en tratamiento con atorvastatina y una potencia de 0,80, obtuvimos la potencia para detectar una diferencia de 0,3 mmHg en la PAS en reposo o pico en una GESTACIÓN con un alfa de 0,05, lo que sugiere que los hallazgos negativos en los hombres y en la muestra general no se debieron a un error estadístico de tipo II. También hemos reducido la variabilidad en la BP de respuesta al examinar el efecto de una sola dosis diaria máxima de atorvastatina (80 mg) durante 6 meses frente a placebo con muy estrictos BP evaluación se realiza en un entorno de laboratorio, tanto en reposo como en el ejercicio máximo . Estudios previos utilizaron estatinas de diversas dosis y tipos y evaluaciones menos rigurosas de la PA, lo que también puede contribuir a la heterogeneidad en la literatura publicada sobre la influencia de las estatinas en la PA. En segundo lugar, carecíamos de mediciones clave de biomarcadores que pudieran explicar nuestros hallazgos (p.ej., angiotensina II, aldosterona, NO, ET-1 y estrógeno); por lo tanto, los mecanismos propuestos son puramente especulativos. En tercer lugar, la rúbrica utilizada para determinar el pico de PAS en un GEST arrojó 49 participantes de la muestra total, por lo que estos hallazgos son preliminares y justifican una investigación adicional. Por último, aunque no detectamos los efectos dependientes del colesterol de las estatinas en la presión arterial, la falta de correlación no es lo suficientemente fuerte como para descartar este mecanismo potencial. Esto se debe probablemente al hecho de que el colesterol LDL no fue un criterio de inclusión/exclusión en el estudio principal. Dado que los sujetos estaban sanos y probablemente no recibirían tratamiento con estatinas, estos resultados pueden no ser representativos de esta población. Sin embargo, muchos pacientes con ECV u otros factores de riesgo de ECV reciben tratamiento con estatinas, independientemente de los niveles de presión arterial y LDL.
Las estatinas son el medicamento más recetado en el mundo, mientras que la hipertensión afecta a mil millones de personas en todo el mundo . Dado que la hiperlipidemia y la hipertensión coexisten comúnmente , la eficacia de las estatinas como una sola intervención farmacológica para reducir el colesterol y la presión arterial es clínicamente intrigante. El uso de estatinas en monoterapia para tratar afecciones coexistentes puede beneficiar a algunas poblaciones al reducir los costos de los pacientes y los posibles efectos secundarios, así como al mejorar la adherencia al medicamento . Nuestros hallazgos apoyan el beneficio para la salud pleiotrópico no lipídico de las estatinas para la presión arterial en reposo y la respuesta máxima de la PAS en una GEST, especialmente entre las mujeres. Sin embargo, se necesita más investigación con un ensayo controlado aleatorio diseñado intencionalmente para determinar la influencia de las estatinas en la presión arterial en hombres y mujeres con hipertensión para confirmar los efectos dependientes del sexo que observamos.
Conflicto de intereses
El Dr. Paul Thompson también es consultor de AstraZenica International, Merck & Company, Inc., The Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer y Genomas y es miembro de la oficina del orador de Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, AstraZenica International y GlaxoSmithKline. Beth Taylor recibió un honorario de Amgen Pharmaceuticals por servicios de consulta para la junta de monitoreo de seguridad de estatinas. Todos los demás autores no tienen ningún otro conflicto de intereses.
Agradecimientos
Los autores agradecen la asistencia en investigación proporcionada por el Hospital Hartford, la Universidad de Connecticut y la Universidad de Massachusetts y el apoyo financiero proporcionado por los NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01A2 (P. Thompson)). Priscilla Clarkson fallecida.
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