DeBartolo desarrolló centros comerciales como parte de una corporación fundada por su padre, Edward J. DeBartolo Sr. La Corporación Edward J. DeBartolo se convirtió en una de las mayores empresas públicas de bienes raíces en los Estados Unidos, en un momento que controlaba más de dos mil millones de pies cuadrados de espacio inmobiliario minorista en todo el país.

Además, DeBartolo participó activamente en la propiedad de franquicias y la gestión deportiva, convirtiéndose en uno de los propietarios más exitosos y generosos en el deporte profesional. Su propiedad de los 49ers resultó especialmente notable. Durante sus veintitrés años como propietario del equipo, comenzando en 1977, los 49ers ganaron cinco Super Bowls sin precedentes bajo los entrenadores Bill Walsh y George Seifert: Super Bowl XVI en 1982, XIX en 1985, XXIII en 1989, XXIV en 1990 y XXIX en 1995. Desde principios de la década de 1980 hasta mediados de la década de 1990, DeBartolo presidió un equipo que tuvo la mayor cantidad de victorias en una década en la historia del fútbol.

De acuerdo con el quarterback de los 49ers Steve Young, el «enfoque familiar» de DeBartolo para dirigir el equipo cambió el panorama de la NFL. Bajo él, «los jugadores eran lo que importaba», y eso cambió la cara del deporte a medida que otros equipos comenzaron a seguir el modelo de los 49ers. «En la mayor parte de la liga, los jugadores eran bienes muebles. Lo que veo en la liga hoy en día son propietarios que han hecho socios a sus jugadores. Eso cambia la naturaleza de la NFL.»

DeBartolo afirma esto, diciendo: «Traté de dirigir a los 49ers como una familia en lugar de un negocio. Vi a los jugadores y a mí mismo, básicamente, como una sociedad. Nuestro objetivo era ganar el Super Bowl todos los años, y teníamos que hacerlo juntos.»

Problemas financieros y legaleseditar

En 1991, DeBartolo arregló la venta de la franquicia familiar de la Pittsburgh Penguins National Hockey League para ayudar a DeBartolo Corporation tras el colapso inmobiliario de 1987. Su hermana, Denise DeBartolo York, había sido presidenta. Cinco años más tarde, muchos centros comerciales de propiedad familiar se vendieron al Grupo Simon Property, que operó durante unos años como el Grupo Simon DeBartolo.En 1992, DeBartolo fue acusado de agresión sexual en su condominio en Menlo Park por una camarera de cócteles que conoció en un bar local. El casado DeBartolo, que negó cualquier delito, nunca fue acusado, pero al parecer pagó 2 200,000 para resolver el caso fuera de los tribunales.DeBartolo estuvo involucrado en el caso de corrupción de 1998 de Edwin Edwards, ex gobernador de Luisiana. DeBartolo se declaró culpable de un cargo de no reportar un delito grave, y recibió una multa de 1 1 millón y dos años de libertad condicional a cambio de su testimonio contra Edwards. Edwards fue juzgado por extorsión y otros cargos, entre los que se encontraban los 4 400,000 que exigió a DeBartolo para obtener una licencia de casino de barco fluvial. DeBartolo recibió la licencia, pero se retiró del proyecto del casino después de ser citado durante la investigación de soborno posterior. DeBartolo fue multado por la NFL, y se le prohibió el control activo de los 49ers durante un año.

Podría haber regresado al equipo, pero en su lugar cedió el control de la franquicia a su hermana, Denise York, en 2000, a cambio de otras partes del imperio de los negocios familiares. A pesar de la percepción pública de que la transferencia había sido forzada por la liga, DeBartolo confirma que fue voluntaria:

…A decir verdad, el equipo no me fue quitado. Creo que ha sido un nombre inapropiado durante muchos, muchos años. Obviamente, el Comisionado Tagliabue me suspendió, pero mientras estaba en negociaciones con mi familia, pasamos por estas negociaciones y las pasamos con abogados, obviamente y con un juez en Akron, Ohio. Él no vino para que el equipo pueda tomar, llegó a una decisión que había que hacer si quería o no los 49ers o de si quería o no para tomar la otra parte de la empresa. Y me imaginé que en ese momento, y mi hermana Denise (dueña de los 49ers, Denise York) estaba totalmente involucrada, al igual que su familia. Decidí en esa reunión en Akron, Ohio, que pensé que sería mejor que tomara el otro lado y que mi permanencia con los 49ers terminaría entonces y terminaría allí. No se si esa historia ha sido contada alguna vez, puede haber sido, puede no haber sido. Pero, realmente fue una elección, pensé que había más que ver con mi vida en ese momento. Había tenido éxito y había hecho mucho con los 49ers. Significaba mucho para mí, pero pensé que con mis hijas, con ellas creciendo y obviamente con todos nosotros creciendo y teniendo nietos en ese momento, y con ellos planeando familias, sería mejor para mí hacer lo que era mejor ser un buen abuelo, ser un buen esposo y padre, y hacer lo que quiero hacer y tal vez viajar un poco y pasar más tiempo con mi familia.

El tackle ofensivo del Salón de la Fama Anthony Muñoz de los Cincinnati Bengals asistió a un partido de fútbol de bandera de celebridades en Candlestick Park en 2014, el último evento antes de que la antigua casa de los 49ers:

En el pase de touchdown final, probablemente había 30.000 personas en ese estadio viendo a un grupo de viejos jugando un partido de fútbol de bandera, pero ver (Montana) lanzar a (DeBartolo) para el touchdown final allí y escuchar a los fanáticos volverse locos y ver la admiración de estos ex jugadores como Ronnie Lott y Joe Montana; eso para mí fue impresionante … para mí, de eso se trata todo.

El 18 de febrero de 2020, el presidente Donald Trump concedió a DeBartolo un indulto presidencial.