Fisiopatología de la CID

Anomalías del sistema hemostático en pacientes con CID resultado de la suma de vectores para hipercoagulación e hiperfibrinólisis (Figura 1). Cuando el vector de la hiperfibrinólisis es notable y dominante, el sangrado es el síntoma principal; este tipo se denomina tipo de sangrado o tipo de predominio de hiperfibrinólisis de CID. Esta forma de CID se observa a menudo en pacientes con leucemia, como leucemia promielocítica aguda (LPA), enfermedades obstétricas o aneurismas aórticos . Por otro lado, cuando el vector de hipercoagulación es notable y dominante, la insuficiencia orgánica es el síntoma principal; este tipo de CID se denomina tipo de insuficiencia orgánica, tipo de predominio de hipercoagulación o tipo de hipofibrinólisis de CID. Esta forma de CID se observa a menudo en pacientes con infección, particularmente sepsis. Se ha informado de un aumento en el nivel del inhibidor activador del plasminógeno I (PAI-I) inducido por un aumento marcado de los niveles de citocinas y lipopolisacáridos (LPS) en la sangre como causa de hipofibrinólisis. Además , las trampas extracelulares de neutrófilos (TNE), que liberan ADN con histona, elastasa de neutrófilos y catepsina G para atrapar y matar patógenos, están presentes en pacientes con sepsis. Las histonas promueven la apoptosis de las células endoteliales vasculares y la agregación plaquetaria , mientras que la elastasa de neutrófilos y la catepsina G inhiben la vía del factor de tejido descompuesto (TFPI) para promover la formación de trombo . Además, el cuadro de grupo 1 de alta movilidad (HMGB-1) se emite desde células lesionadas y muertas para mejorar la reacción inflamatoria.

Sangrado, órgano failubre, hemorragia masiva, y no sintomático tipos de DIC.

Cuando ambos vectores de hipercoagulación e hiperfibrinólisis son notables y fuertes, se produce sangrado mayor, seguido de muerte, si no se transfunde una cantidad suficiente de sangre; este tipo de CID se denomina sangrado masivo o tipo de CID de consumo. Esta forma de CID se observa en pacientes que presentan sangrado mayor después de una cirugía mayor o en aquellos con enfermedades obstétricas.

Cuando ambos vectores son débiles, casi no hay síntomas clínicos, aunque se observan anomalías en las pruebas de laboratorio clínico; este tipo de CID se denomina tipo no sintomático de CID o pre-CID . En un estudio retrospectivo, se notificó que el tratamiento de la CID previa era eficaz. El diagnóstico y el tratamiento de los cuatro tipos de CID difieren . Además, el diagnóstico y tratamiento de la CID se complica por el hecho de que los tipos de CID pueden cambiar o cambiar. Los pacientes con CID causada por sepsis (tipo de fallo orgánico), neoplasia hematológica maligna u obstetricia (tipo de sangrado) se pueden tratar con éxito para la CID, mientras que la CID asociada con cánceres sólidos puede no responder a los tratamientos estándar . Como la CID asociada a cánceres sólidos difiere de los cuatro tipos de CID anteriores, se debe analizar por separado.

Diagnóstico de CID

Sistema de puntuación

Varias condiciones clínicas subyacentes pueden tener un efecto en los parámetros de laboratorio que generalmente se obtienen para diagnosticar CID, como las pruebas de coagulación globales, el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP) y los productos de degradación de fibrinógeno, fibrinógeno y fibrina (FDP). Con el fin de facilitar el proceso de diagnóstico para la detección de CID, cada una de las cuatro guías recomienda el uso de un sistema de puntuación . El ISTH/SSC , el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (JMHLW) y la Asociación Japonesa de Medicina Aguda (JAAM) han establecido tres criterios diagnósticos diferentes que incorporan pruebas de Coagulación globales similares . La puntuación JMHLW está bien correlacionada con la gravedad de la CID y se puede utilizar para predecir el desenlace de la enfermedad . La puntuación de CID abierta ISTH es útil y específica para el diagnóstico de CID debido a etiologías infecciosas y no infecciosas . La puntuación JAAM es sensible para detectar CID séptica y se correlaciona con las puntuaciones ISTH y JMHLW y el desenlace de la enfermedad . Un estudio prospectivo en Japón no reportó diferencias significativas en la razón de probabilidades para predecir los resultados de CID entre estos tres criterios diagnósticos, lo que sugiere que se requiere la identificación de marcadores hemostáticos moleculares y cambios en las pruebas de coagulación globales, además de la aplicación de sistemas de puntuación. El uso de una combinación de pruebas repetidas con el tiempo en pacientes con sospecha de CID se puede utilizar para diagnosticar el trastorno con certeza razonable en la mayoría de los casos . Se ha propuesto una plantilla para un sistema de puntuación no abierto de CID, que incluye pruebas de coagulación globales, cambios en las pruebas de coagulación globales y marcadores moleculares hemostáticos .

El tipo de CID de sangrado se puede diagnosticar fácilmente utilizando los criterios ISTH de CID abierta y JMHLW, mientras que el tipo de CID de falla orgánica se diagnostica de acuerdo con los criterios diagnósticos de JAAM . El tipo de CID de sangrado masivo (consuntivo) se puede diagnosticar utilizando cualquiera de los tres criterios diagnósticos ; sin embargo, es difícil diagnosticar el tipo de CID no sintomático utilizando estos criterios. Se requiere el uso de marcadores moleculares hemostáticos para diagnosticar el tipo de CID no sintomático.

Pruebas de laboratorio

Las pruebas globales de coagulación proporcionan pruebas importantes sobre el grado de activación y consumo del factor de coagulación. Aunque el TP se prolonga en aproximadamente el 50% de los pacientes con CID en algún momento de su curso clínico , a menudo se observan anomalías en pacientes con enfermedad hepática o deficiencia de vitamina K. Una reducción en el recuento de plaquetas o una clara tendencia a la baja en las mediciones posteriores es un signo sensible de CID , aunque este patrón también se observa en pacientes con trastornos de la médula ósea. Un nivel reducido de fibrinógeno es un indicador valioso para el diagnóstico de CID debido a leucemia o enfermedades obstétricas; sin embargo, no se observa en la mayoría de las pacientes con CID sépticas . Los marcadores relacionados con la fibrina (FRMs) elevados, como FDP , dímero D o fibrina soluble (SF), reflejan la formación de fibrina. Los ensayos de FS ofrecen ventajas teóricas en la detección de CID, reflejando más de cerca los efectos de la trombina sobre el fibrinógeno, aunque la semivida es corta. Es importante tener en cuenta que muchas afecciones, como traumatismos, cirugías recientes, hemorragias o tromboembolismo venoso (TEV), están asociadas con FRMs elevados. Las reducciones en los niveles de anticoagulantes naturales, como la antitrombina (AT) y la proteína C, son comunes en pacientes con CID. Aunque la medición de la actividad AT es útil para lograr la plena eficacia de la heparina , este parámetro no se puede medir de forma rápida y sencilla en todos los hospitales. Estas actividades están correlacionadas con la función hepática y/o la concentración de albúmina. En los pacientes con CID, a menudo se observa una actividad reducida de ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina tipo 113) y niveles elevados de propéptido de trombomodulina soluble (TM), PAI-I y factor de von Willebrand, que han demostrado tener importancia pronóstica . Se ha demostrado que la forma de onda bifásica del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) está asociada a CID y parece tener un valor predictivo positivo para la enfermedad . Aunque se han reportado muchos marcadores atractivos para la CID, no se puede usar un solo marcador para diagnosticar la CID sola (Tabla 2). Por lo tanto, las cuatro guías anteriores recomiendan que la CID no se pueda diagnosticar de acuerdo con el nivel de un solo marcador, sino que se base en la combinación de marcadores de laboratorio. Entre los cuatro tipos de CID, el TP, el fibrinógeno y las plaquetas son parámetros importantes para diagnosticar el tipo de sangrado masivo de CID, mientras que el fibrinógeno, el FDP y el complejo inhibidor de plasmina-plasmina (CPP) son importantes para detectar el tipo de sangrado de CID. Mientras tanto, las plaquetas, el TP y la AT son importantes para diagnosticar el tipo de falla orgánica de los marcadores moleculares hemostáticos DICand, como el SF y el complejo trombina-AT, son importantes para diagnosticar el tipo no sintomático de CID.

Tratamiento de CID

Tratamiento de la enfermedad subyacente

La piedra angular del tratamiento de CID es proporcionar tratamiento para los trastornos subyacentes, como la administración de antibióticos o drenaje quirúrgico en pacientes con enfermedades infecciosas y medicamentos contra el cáncer, o cirugía en pacientes con enfermedades malignas. Las cuatro guías coinciden en este punto, aunque no hay evidencia de alta calidad para la eficacia del tratamiento del trastorno subyacente en pacientes con CID. La CID se resuelve espontáneamente en muchos casos cuando el trastorno subyacente se maneja y mejora adecuadamente. Sin embargo, algunos casos requieren tratamiento de apoyo adicional dirigido específicamente a anomalías en el sistema de coagulación. En un ensayo controlado aleatorizado (ECA) sobre el uso de ácido transretinoico total (ATRA) en comparación con la quimioterapia convencional en pacientes con LPA, se observó que la tasa de mortalidad fue significativamente más baja en el grupo de ATRA . ATRA ejerce efectos diferenciales sobre la progresión de la LPA, así como efectos anticoagulantes y antifibrinolíticos . De manera similar, varios ECA del tratamiento de sepsis y CID han mostrado mejoras paralelas en el trastorno de coagulación y CID, aunque los datos no siempre han sido concordantes. El tratamiento del trastorno subyacente se requiere primero en pacientes con sangrado, insuficiencia orgánica y tipos de CID no sintomáticos, mientras que las transfusiones de sangre se necesitan en pacientes con el tipo de CID de sangrado masivo (Tabla 3).

Transfusión de sangre

Niveles marcadamente bajos de plaquetas y factores de coagulación, en particular fibrinógeno, pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Las cuatro guías anteriores recomendaban la administración de concentrado plaquetario (CP) y plasma fresco congelado (PFF) en pacientes con CID con sangrado activo o en aquellos con alto riesgo de sangrado que requieren procedimientos invasivos, sin evidencia de alta calidad. El umbral para la transfusión de plaquetas depende del estado clínico del paciente con CID. En general, la CP se administra en pacientes con CID con sangrado activo y un recuento de plaquetas de 5 50 × 109/l. Se adopta un umbral mucho más bajo de 10 a 20 × 109/l en pacientes sin sangrado que desarrollan CID después de someterse a quimioterapia. La PC se puede administrar a niveles más altos en pacientes que se considere que tienen un alto riesgo de hemorragia en función de otras características clínicas o de laboratorio . La transfusión de CP o FFP generalmente se realiza en pacientes con sangrado masivo o tipos de sangrado de CID. Es necesario utilizar grandes volúmenes de plasma para corregir los defectos de coagulación asociados a un TTPA o TP prolongados (más de 1,5 veces el valor normal) o una disminución del nivel de fibrinógeno (menos de 1,5 g/dl). Se recomienda clínicamente y suele administrarse una dosis inicial de 15 ml/kg de PFC. Como las consecuencias de la sobrecarga de volumen deben considerarse en este contexto, volúmenes más pequeños de concentrado de complejo de protrombina pueden ser útiles en este entorno. Como las deficiencias específicas de fibrinógeno asociadas al tipo de sangrado masivo de CID pueden corregirse con la administración de concentrados de fibrinógeno purificados o crioprecipitado, tres de las guías recomendaron estos tratamientos (Tabla 3). La respuesta al tratamiento con componentes sanguíneos debe monitorizarse tanto clínicamente como con evaluaciones repetidas del recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación después de la administración de estos componentes. Se desconoce la eficacia y seguridad del factor VIIa recombinante en pacientes con CID con hemorragia potencialmente mortal, y este tratamiento debe utilizarse con precaución o como parte de un ensayo clínico.

Heparina

Aunque la administración de tratamiento anticoagulante es un enfoque racional basado en la noción de que la CID se caracteriza por una activación extensa de la coagulación, existen varias diferencias en las recomendaciones para el uso de heparina en pacientes con CID entre las cuatro guías (Tabla 1) . Se deben considerar dosis terapéuticas de heparina en los casos de CID en los que predomine la trombosis. Un ECA pequeño mostró que la heparina de bajo peso molecular (HBPM) es superior a la heparina no fraccionada (HNF) para el tratamiento de CID , lo que sugiere que el uso de HBPM es preferido al de HNF en estos casos. El nivel de inhibición alcanzado con la HBPM es mayor para el factor de coagulación Xa activado (Xa) que para la trombina. Los pacientes con CID tienen un riesgo alto de episodios de TEV, y la administración de profilaxis de TEV utilizando HNF, HBPM y/o métodos mecánicos se ha convertido en el estándar de atención en pacientes con CID . Aunque los estudios experimentales han demostrado que la heparina puede inhibir , al menos en parte, la activación de la coagulación en el entorno de la CID, no hay ECA que demuestren que el uso de heparina en pacientes con CID produzca mejoras en los resultados clínicamente relevantes. Un ensayo reciente a gran escala de pacientes con sepsis grave mostró un beneficio no significativo de la heparina a dosis bajas en la mortalidad a los 28 días y subrayó la importancia de no interrumpir el tratamiento con heparina en pacientes con CID y parámetros de coagulación anormales . Mientras tanto, la mortalidad a los 28 días es menor en los grupos de placebo tratados con heparina que en los grupos de placebo sin heparina de acuerdo con los análisis de subclases de ECA de sepsis grave . Aunque no es fácil medir rápidamente el nivel AT en todos los hospitales para decidir si administrar tratamiento urgente con heparina, medir este parámetro es útil para lograr la plena eficacia de la heparina. No se recomienda la administración de heparina en pacientes con hemorragia o tipo de hemorragia masiva de CID debido al aumento del riesgo de hemorragia, aunque se recomienda en aquellos con el tipo de CID no sintomático para prevenir la aparición de trombosis venosa profunda (TVP) (Tabla 3).

Agentes anti-Xa

Tanto Fondaparinux® como Danaparoid sodium ® activan AT específicamente para inhibir Xa. Se recomienda el tratamiento con Fondaparinux® para la profilaxis de la TVP después de una cirugía ortopédica; sin embargo, hay poca evidencia que apoye su uso en pacientes en estado crítico y en aquellos con otro tipo de CID. Danaparoid sodium ® se usa para tratar la CID en Japón, aunque ningún ECA ha mostrado ninguna reducción en la mortalidad o la tasa de resolución de la CID. Hay evidencia significativa para el uso de estos medicamentos como profilaxis para la TVP ; sin embargo, hay poca evidencia para el uso de estos agentes en pacientes con CID, y no se recomiendan en aquellos con el tipo de sangrado o sangrado masivo de CID (Tabla 3). Estos medicamentos tampoco se recomiendan en pacientes con insuficiencia renal.

Inhibidores de proteasa sintética

Los inhibidores de proteasa sintética, como el mesilato de Gabexato ® y el nafamostat®, presentan múltiples funciones, incluidos efectos antagónicos sobre el sistema de quinina/calicreína, la fibrinólisis, el sistema de complemento y el sistema de coagulación. El mesilato de gabexato ® y el nafamostat® se han utilizado y evaluado con frecuencia en Japón; sin embargo, no hay ECA que muestren reducciones en la mortalidad o mejoras en la tasa de resolución de la CID. Como estos medicamentos tienen efectos anticoagulantes y antifibrinolíticos leves, a menudo se usan en pacientes con sangrado, sangrado masivo y tipos de CID no sintomáticos (Tabla 3).

Inhibidor natural de la proteasa

Se ha estudiado ampliamente el uso de agentes capaces de restaurar las vías anticoagulantes disfuncionales en pacientes con CID. Aunque hay muchos ECA de pacientes clínicamente enfermos, casi todos los ECA se han realizado en pacientes con sepsis, con pocos ECA de pacientes con CID, lo que indica que el BCSH y el SISET determinaron sus recomendaciones para el tratamiento de CID basándose en estudios de sepsis, no en CID.

La AT y el complejo heparina/heparinoide inhiben principalmente la Xa y la trombina, mientras que el sistema APC/TM inhibe la trombina, la FVa y la FVIIIa (Figura 2). Cada una de las cuatro guías ofrece diferentes recomendaciones sobre el uso de concentrados de factores anticoagulantes (Tabla 1). Un ECA multicéntrico a gran escala que evaluó directamente los efectos del concentrado de AT en la mortalidad de pacientes con sepsis grave no mostró reducciones significativas en los tratados con concentrado de AT . Curiosamente, el subgrupo de pacientes con CID y que no recibieron heparina mostró un beneficio notable en la supervivencia ; sin embargo, este hallazgo requiere validación prospectiva. En una encuesta multicéntrica prospectiva, la eficacia de la AT fue mayor en el grupo de 3.000 unidades/día que en el grupo de 1.500 unidades/día .

la Regulación del sistema de coagulación.

La eficacia clínica de la proteína C activada humana recombinante (rhAPC) en pacientes con sepsis grave se demostró en un ECA grande , aunque un ensayo prospectivo de pacientes sépticos con gravedad relativamente baja de la enfermedad no mostró ningún beneficio del tratamiento con rhAPC . La retirada del rhAPC de los regímenes de tratamiento de la sepsis se propuso después de que un ECA de shock séptico no mostrara ningún beneficio . Mientras tanto, el tratamiento con APC derivado de plasma mejoró los resultados en un ECA pequeño en Japón; sin embargo, el fármaco no está aprobado para el tratamiento de CID. No hay ECA útiles de la administración de concentrado de proteína C para tratar la sepsis o la CID.

Un ECA que comparó el tratamiento con TMR con el de HNF mostró que el tratamiento con TMR aumentó significativamente la tasa de resolución de la CID, aunque la mortalidad no disminuyó significativamente. En otro estudio de CID, el tratamiento con rhTM redujo relativamente la mortalidad y redujo significativamente la gravedad de la insuficiencia orgánica en comparación con un placebo . Otro ECA de sepsis grave mostró que la administración de TMR tendía a mejorar la mortalidad .

Se puede considerar la administración de AT, rhTM o APC en pacientes con CID. Se requieren pruebas prospectivas adicionales de ECA que confirmen un beneficio . Se recomienda el tratamiento con AT y rhTM en pacientes con CID de tipo de fallo orgánico (Tabla 3).

Tratamiento antifibrinolítico

Los agentes antifibrinolíticos son eficaces en el tratamiento del sangrado, aunque generalmente no se recomienda el uso de estos medicamentos en pacientes con insuficiencia orgánica o tipo no sintomático de CID . Se puede hacer una excepción en aquellos con el tipo de sangrado o sangrado mayor de CID. Las cuatro directrices presentan algunas diferencias en estas recomendaciones (Cuadro 1). Un estudio de LPA demostró un efecto beneficioso de los agentes antifibrinolíticos en esta situación ; sin embargo, se han documentado casos complicados con trombosis grave debido al uso combinado de ATRA y ácido tranexámico . Un ECA reciente mostró que el tratamiento con ácido tranexámico reduce significativamente la mortalidad de los pacientes con trauma. La administración de agentes antifibrinolíticos en estos casos debe ocurrir en el período inicial de manejo antes de que los niveles de PAI-1 y otros antifibrinolíticos endógenos se eleven.