Es originario de la localidad de Birmingham, Míchigan. Creció en Scottsdale, Arizona. Se graduó de la Universidad Estatal de Arizona con un título en negocios en 1986.

Debido a su humor rápido e inteligente, Spade fue animado por sus amigos para comenzar su carrera de comediante, integrándose en Saturday Night Live (Lorne Michaels, 1975) en 1990. Se hizo popular por su humor sarcástico e interpretar a varios personajes en diversos sketchs. Uno de sus personajes más famoso sería el del reportero de Hollywood. Como la mayoría del elenco, renunció en el año 1995, desde entonces ha estado ayudando a la transición del nuevo elenco. Siguió haciendo apariciones esporádicas, y en el 2005 presentaría el show.

Spade ha tenido un éxito razonable en su carrera en cine, gracias a su trabajo en Saturday Night Live. Fue pareja cinematográfica con su compañero de SNL y amigo Chris Farley, con el que ganó un MTV award a mejor duo en una producción, por la película «Tommy Boy»(1995). Tras el éxito repetirían juntos en la película «Black Sheep» (1996).En 1997, reinterpretó su rol de sarcástico recepcionista de Saturday Night Life en la serie Just Shoot Me, que le reportaría una nominación al Emmy y otras dos nominaciones a los Globos de oro como mejor actor secundario.Ha prestado su voz a éxitos de taquilla del cine de animación como la saga «Hotel Transilvania» yThe Emperor’s New Groove, donde su estilo sarcástico fue tomado como ideal para el rol del emperador Kuzco. En la década del 2000 participó en películas como Joe Dirt y The Benchwarmers, compartiendo actuaciones con compañeros de SNL, como Jon Lovitz, aunque a día de hoy, sus mayores éxitos de taquilla son las producciones de su amigo y compañero del SNL Adam Sandler «Grown ups»(2010) y «Grown ups2» (2013), donde coincidirá, además de con Sandler, con otros colegas del programa de Lorne Michaels, Chris Rock y Rob Schneider.

Actualmente dirige y presenta «Lights Out» (2019), un programa de humor en Comedy Central con invitados ilustres provenientes del mundo de la comedia, donde tratan noticias de sociedad y dirigen a famosos para iniciarse en el stand-up.