INVESTIGACIÓN

Comparación de eficacia entre cimetidina y sulfato de zinc en el tratamiento de verrugas múltiples y recalcitrantes

Mariane StefaniI; Giuliana BottinoII; Elisa FontenelleIII; David Rubem AzulayIV

Es Especialista en Dermatología, Sociedad Brasileña de Dermatología y Especialista en Pediatría – Porto Alegre (RS), Brasil
Iespecialista en Dermatología, Sociedad Brasileña de Dermatología y Especialista en Práctica Clínica General – Río de Janeiro (RJ), Brasil
A cargo del Centro Ambulatorio de Dermatología Pediátrica, Instituto de Dermatología Profesor Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia do RJ, Dermatólogo, Hospital Municipal Jesús – Río de Janeiro (RJ), Brasil
IV Jefe del Centro de Dermatología Profesor Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia do Rio de Janeiro. Profesor titular de la Pontificia Universidad Católica de Río de Janeiro (PUC-RJ) y Asistente de la Fundação Técnico-Educacional Souza Marques (FTESM) y de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) – Río de Janeiro (RJ), Brasil

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RESUMEN

ANTECEDENTES: Las verrugas son proliferaciones epiteliales en la piel y la membrana mucosa causadas por varios tipos de VPH. Pueden disminuir espontáneamente o aumentar en número y tamaño de acuerdo con el estado inmunitario del paciente. La cimetidina y el sulfato de zinc tienen efectos importantes sobre el sistema inmunitario y se utilizan como inmunomoduladores en el tratamiento de diversas enfermedades.OBJETIVO: Comparar la eficacia de cimetidina y sulfato de zinc en el tratamiento de verrugas múltiples y recalcitrantes.MÉTODOS: Estudio prospectivo aleatorio doble ciego. Dieciocho pacientes con verrugas múltiples se dividieron en dos grupos: uno tomó 35 mg/Kg/día de cimetidina (máximo 1200 mg/día) y el otro 10 mg/kg/día de sulfato de zinc (máximo 600 mg/día) durante tres meses.
Resultados: De los 18 pacientes que participaron en el estudio, nueve tomaron cimetidina y nueve sulfato de zinc. Solo un paciente del grupo de sulfato de zinc no completó el tratamiento debido a náuseas y vómitos. Cinco pacientes tratados con sulfato de zinc se curaron y solo uno no mostró modificaciones en las lesiones. En el grupo que fue tratado con cimetidina, cinco no mostraron modificaciones en las lesiones y cuatro mostraron una disminución desde el inicio por debajo del 30%.
CONCLUSIONES: la dosis de sulfato de zinc de 10 mg/kg/día parece ser más eficaz que la cimetidina para el tratamiento de niños y adultos con verrugas múltiples y difíciles de manejar. Sin embargo, el reducido número de pacientes no permitió llegar a una conclusión definitiva.

Palabras clave: Cimetidina; Papilomarividae; Sulfato de zinc; Verrugas; Wrts/terapia

INTRODUÇÃO

Las verrugas son proliferaciones epiteliales de piel y mucosa causadas por diferentes tipos de virus del papiloma humano (VPH). Puede ocurrir a cualquier edad y es más común en niños y adolescentes. La lesión se autoinocula y el tiempo de incubación es variable, variando de pocas semanas a más de un año 1.

Pueden progresar espontáneamente o aumentar en número y tamaño de acuerdo con el estado inmunitario del paciente. La inmunidad celular es muy importante y las verrugas son particularmente exuberantes en pacientes con enfermedad de Hodgkin, SIDA y también en pacientes que toman agentes inmunosupresores. El cincuenta y cinco por ciento de los pacientes inmunodeprimidos sometidos a trasplante renal tienen verrugas, especialmente vulgaris y plantares, hasta cinco años después del trasplante, cuyo porcentaje llega hasta el 70% después del trasplante. La inmunidad humoral parece ser menos importante, porque los pacientes con mieloma múltiple no son particularmente propensos a tenerlos 1. Las verrugas se pueden dividir en vulgaris (las más comunes), filiformes, plantares, como un tipo mosaico, periungueales, planas, genitales y orales 1, 3, 4, 5.

Existen diferentes enfoques de tratamiento para las verrugas, como la electrocoagulación, el nitrógeno líquido, el ácido nítrico caliente, el coloide flexible y muchos otros. En algunos casos, debido a la gran cantidad de verrugas y dolor, algunas de estas opciones de tratamiento no son viables .1, 3, 4, 5.

El tratamiento con sulfato de zinc oral está bien establecido para el tratamiento de la acrodermatitis enteropática. En otras condiciones, la deficiencia de zinc ha sido reconocida y puede tener diferentes causas determinantes, como el abuso de alcohol, afecciones gastrointestinales, insuficiencia pancreática, cirrosis, síndrome de absorción deficiente, quemaduras, neoplasias, infecciones, enfermedades renales y nutrición parenteral. Algunos estudios informan de la eficacia terapéutica del sulfato de zinc en alopecia areata, prurito urémico, leishmaniasis cutánea, perifoliculitis capitis abscendens et sufodiens4,6 y acné inflamatorio 7. Otro estudio mostró la eficacia del sulfato de zinc en el tratamiento de las verrugas recalcitrantes. La deficiencia de zinc determina la hipoplasia tímica con repercusión en la maduración de los linfocitos T, resultando en una deficiencia inmunitaria que favorece las infecciones asociadas 4, 6.

La cimetidina es un antagonista de los receptores H2 y tiene un efecto inmunomodulador, utilizado en niños para tratar verrugas 8,9, 10. En adultos, el uso de cimetidina en el tratamiento de verrugas ha mostrado resultados contradictorios 1, 511, 12.

En vista de esto, parece interesante definir la eficacia terapéutica de cimetidina y sulfato de zinc en pacientes con verrugas recalcitrantes y múltiples.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se trata de un estudio prospectivo aleatorizado, doble ciego, realizado entre abril y diciembre de 2006, en el Instituto de Dermatología, profesor Rubem David Azulay, que comprende el manejo de pacientes con verrugas cutáneas múltiples y / o recalcitrantes. Dieciocho pacientes se dividieron en dos grupos aleatorios según la demanda: un grupo fue tratado con cimetidina 35 mg/Kg/día (máximo 1.200 mg/día) y otro grupo recibió sulfato de zinc 10 mg/Kg/día (máximo 600 mg/día) durante tres meses.

Los pacientes fueron seleccionados de acuerdo con los siguientes criterios: presencia de diez o más verrugas cutáneas o recalcitrantes, es decir, pacientes que habían sido sometidos a dos o más abordajes de tratamiento por métodos destructivos sin resolución de la presentación clínica, cuyo último ciclo de tratamiento había terminado al menos dos meses antes del inicio del estudio; ausencia de enfermedades crónicas, compromiso de no usar otros medicamentos durante el tratamiento y firma del término de consentimiento informado para participar en el estudio.

Los criterios de exclusión fueron: presencia de inmunodeficiencia, embarazo, uso de fármacos inmunosupresores y medicamentos para inhibir la actividad del citocromo P450.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética, Hospital Santa Casa da Misericordia, Río de Janeiro. Los pacientes seleccionados fueron remitidos a dos médicos responsables de rellenar los formularios y realizar un seguimiento mensual a ciegas de la medicación que estaban tomando. Un tercer médico fue responsable de recetar el medicamento, dividiendo aleatoriamente a los pacientes en dos grupos, nueve pacientes en cada uno. Los pacientes tampoco sabían lo que estaban tomando. Las revisiones se realizaron mensualmente, observando el número de verrugas y los efectos secundarios de la medicación. Los pacientes fueron tratados durante 3 meses y se les hizo un seguimiento mensual durante dos meses más después de finalizar el tratamiento. Los medicamentos se suministraban a los pacientes de forma gratuita, todos dispensados por la misma farmacia.

El análisis estadístico se realizó mediante la prueba no paramétrica de Mann-Whitney para comparar el rango de edad y la duración de la enfermedad entre los dos grupos de estudio; para comparar la proporción de respuesta clínica, se aplicó la prueba exacta de Fisher. Se utilizó una prueba no paramétrica porque el rango de edad y la duración de la enfermedad no mostraron distribución de Gauss debido a la dispersión de los datos y/o la falta de distribución simétrica. El criterio para determinar el nivel de significancia fue del 5%. El análisis estadístico fue procesado por el software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, Carolina del Norte).

RESULTADOS

De los 18 pacientes del estudio, nueve fueron tratados con cimetidina y nueve con sulfato de zinc, ocho hombres y una mujer en cada grupo. El número de verrugas varió de 11 a 120. En la Tabla 1 se muestra el análisis estadístico del rango de edad y la duración de la enfermedad según la medicación. Se observó una diferencia estadísticamente significativa para la edad (p = 0,84) y la duración de la enfermedad (p = 0,73) entre los dos grupos estudiados.

La tabla 2 muestra la frecuencia y el porcentaje de respuesta clínica según la medicación. Observamos que hubo una diferencia significativa en la proporción de respuesta clínica entre los dos grupos estudiados (p=0,024). El grupo tratado con sulfato de zinc tuvo una proporción de respuesta completa significativamente mayor que el grupo tratado con cimetidina, que a su vez presentó una proporción de ausencia de respuesta significativamente mayor que el grupo tratado con sulfato de zinc. Las características de los cinco pacientes que lograron la resolución completa de las verrugas con sulfato de zinc se muestran en la Tabla 1. Las figuras 1 y 2 muestran a los pacientes uno y dos antes de iniciar el tratamiento y al final del mismo.

Solo un paciente tratado con sulfato de zinc no muestra modificación de las lesiones, una tuvo una mejoría del 36% y la otra del 85,72%.

Los efectos adversos notificados por los pacientes tratados con cimetidina incluyeron náuseas, epigastralgia, prurito difuso y dolor en los sitios de la lesión, y cuatro de ellos no mostraron ningún efecto adverso. Los pacientes tratados con sulfato de zinc informaron que el síntoma más frecuente (en cinco pacientes) fueron náuseas, seguido de dos informes de vómitos y uno de diarrea, y cuatro pacientes no mostraron ningún síntoma. Sólo un paciente de seis años abandonó el tratamiento debido a náuseas y vómitos. En ambos grupos, los efectos adversos se atenuaron dividiendo la dosis total en tres dosis diarias y tomando el medicamento junto con las comidas.

DISCUSIÓN

Las verrugas son causadas por virus ADN de dos espirales que pertenecen a la familia papovaviridae y al género papilomavirus 3. Se desconoce la prevalencia de verrugas en la población general, estimándose una incidencia de 3-20% en niños en edad escolar 1. La incidencia máxima ocurre entre las edades de 12 y 16 años, dividida en 70% vulgar, 24% plantar, 3,5% plano, 2% filiforme y 0,5% anogenital. En este estudio, la edad de los pacientes varió de 5 a 63 años. No coincidimos con los pacientes en función de los sitios de verruga porque la mayoría de ellos presentaban más de un tipo de verruga y más de una parte del cuerpo afectada. Los tipos de VPH más frecuentes en las verrugas planas son 3 y 10, en las verrugas vulgares, palmar y plantar VPH1, 2, 4 1, 3.

La transmisión del VPH ocurre a través de pequeñas soluciones de continuidad en la piel, explicando su ubicación en las áreas de trauma 1, 3, 5. La curación espontánea de las verrugas puede ocurrir, pero lleva mucho tiempo, en general, años. En los niños, la regresión espontánea de las verrugas puede alcanzar el 60% en el seguimiento de dos años, pero algunas nunca se curan espontáneamente y todavía presentan algunas lesiones nuevas durante el seguimiento 1, 3, 4, 5. La duración de las lesiones en los pacientes de este estudio fue de cuatro meses a cinco años. Se debe llevar a cabo un nuevo estudio centrado en la coincidencia de edad y la adición de un grupo controlado con placebo para tratar de observar la situación de regresión espontánea en niños.

Muchos estudios de investigación en seres humanos y animales han demostrado disfunción inmune y humoral celular en todos los niveles de privación de zinc, si es por períodos prolongados de tiempo 13, 14. La deficiencia marginal de zinc en recién nacidos y niños se había demostrado como una causa de retraso del crecimiento, con base en diferentes parámetros antropométricos 15.

En los casos de acrodermatitis enteropática, la atrofia tímica es una consecuencia, como resultado, los timocitos y las funciones inmunocelulares, especialmente en grandes series de funciones de células T, se ven privadas. Los neutrófilos, los monocitos de sangre periférica, los macrófagos de tejidos y los mastocitos son conocidos por requerir excelentes concentraciones de zinc para garantizar un funcionamiento adecuado 15. La deficiencia marginal de zinc puede ser silenciosa en la patogénesis de diferentes enfermedades sistémicas y de la piel, la función linfocítica anormal, la mayor susceptibilidad a la infección, la curación prolongada y la destrucción de radicales libres se ve afectada 15.

Al – Gurairi et al. se utilizaron 10 mg/kg/día de sulfato de zinc (máximo 600 mg / día) para tratar las verrugas recalcitrantes. De los 40 pacientes tratados con sulfato de zinc, solo 23 completaron el tratamiento y 20 se curaron de las lesiones en 2 meses. Los efectos adversos relacionados fueron prurito temporal, náuseas, vómitos y dolor epigástrico 6.

El presente estudio mostró curación en cinco (62,5%) de los ocho pacientes que terminaron el tratamiento. El más frecuentemente reportado efectos secundarios fueron náuseas en cinco pacientes (41.66%), vómitos en 2 (16.66%), y diarrea en uno (8.33%). Estos efectos pueden reducirse dividiendo la dosis total en tres dosis diarias que deben tomarse con las comidas. Se utilizó este recurso y se observó alivio de los síntomas, pero un paciente de seis años no toleró el medicamento debido a náuseas y vómitos y abandonó el tratamiento.

La dosis de zinc elemental de 2,5 mg/Kg/día (máximo 150 mg/día) es segura. Dosis farmacológicas de 4 a 12 mg/kg/día de zinc elemental pueden inducir gastroenteritis, sangrado gastrointestinal, microcitosis, neutropenia relativa e hipoceruloplasminemia. El uso prolongado puede inducir deficiencia de cobre y anemia, que responde cuando se retira zinc 6.

El zinc puede administrarse en forma de acetato, gluconato o sulfato, pero este último parece ser mejor tolerado. Una cápsula de 100 mg de sulfato de zinc contiene 22,5 mg de zinc elemental. La proteína animal y los mariscos son ricos en zinc 16. El estudio de su biodisponibilidad es importante porque hay algunas sustancias que modifican su absorción. Los fitatos están presentes en la mayoría de los granos de cereales y verduras, siendo poderosos quelantes de zinc 7, 15, 16. Otros quelantes del zinc son la tetraciclina, la penicilina, los corticosteroides, las altas dosis de hierro y calcio, el alcohol, el tanino y los anticonceptivos orales 7. La suplementación con zinc reduce la absorción de quinolonas, hierro, penicilamina y tetraciclina.

Los niveles plasmáticos normales de zinc son de 70 a 110 µg / dl. La actividad de la fosfatasa alcalina en suero es un indicador moderadamente sensible de la condición de zinc, a pesar de que es un marcador temprano específico de insuficiencia. Su actividad se mantiene cerca de lo normal hasta que hay una deficiencia excesiva y prolongada.

La recolección de muestras y las técnicas de laboratorio son importantes, porque la contaminación con zinc ambiental o en tubos de ensayo es una amenaza constante. El tiempo transcurrido entre la extracción de sangre y la separación del plasma y el suero afecta a la concentración de zinc, lo que lleva a un aumento de la concentración plasmática de un 6% en las dos primeras horas si no se separan. Se recomienda utilizar tubos de vacío sin cinc y agujas de acero inoxidable, evitar el contacto con grifos de goma y hemólisis, separar el plasma celular o el suero en 45 minutos desde la recolección y usar agente anticoagulante sin cinc. Hay un ritmo diario en la concentración de zinc en plasma, y se recomienda el ayuno matutino para valores más exactos 15. No utilizamos la dosis sérica de zinc debido a estas características peculiares que dificultan la determinación de la dosis precisa de zinc y el alto costo de la prueba, ya que los pacientes en el estudio provenían de poblaciones de bajos ingresos.

En dermatología, la cimetidina es un antagonista del receptor H2 que se ha utilizado en el tratamiento de urticaria, mastocitosis, diferentes dermatosis eosinofílicas, verrugas, condiloma acuminado externo, molusco contagioso 17 y epidermodisplasia verruciforme 18.

La incidencia de reacciones adversas es baja y normalmente mínima, inferior al 3%. En este estudio, los eventos adversos más frecuentes del uso de cimetidina fueron náuseas, epigastralgia y prurito difuso en el 18,18% de los pacientes, pero se atenuaron dividiendo la dosis total y tomando las pastillas con las comidas. Estos agentes son bien tolerados en dosis mucho más altas que las requeridas para promover una inhibición sustancial de la secreción de ácido gástrico. En consecuencia, a pesar de la corta semivida plasmática, los antagonistas de los receptores H2 pueden administrarse en cantidades relativamente altas una o dos veces al día para proporcionar un tratamiento eficaz 10.

La cimetidina ha demostrado ser un inmunomodulador que probablemente bloquea los receptores H2 de las células T de supresión, aumentando la inmunidad celular. La administración de cimetidina aumenta la proliferación de linfocitos, inhibe la función de suprimir las células T y mejora la reactividad de las pruebas cutáneas. Se ha utilizado con éxito para estimular el sistema inmunitario de pacientes con inmunodeficiencias mediadas por células T, como la inmunodeficiencia común variable, la candidiasis mucocutánea 8, 17, 19, la hiperinmunoglobulinemia E y el herpes zóster crónico en pacientes inmunocomprometidos 8.

Se han notificado dosis altas de cimetidina 30-40 mg/Kg/ día como eficaces en el tratamiento de verrugas recalcitrantes en adultos 12 y en niños 8,19,20, pero otros estudios no han observado mejores resultados con cimetidina en comparación con placebo 11,2122,23.

En el presente estudio, el uso de cimetidina para verrugas múltiples no curó a ningún paciente; tres presentaron reducción en el tamaño de la verruga y tres presentaron reducción en el número de lesiones, pero ninguna por debajo del 30% en comparación con el valor basal; los resultados no fueron muy significativos, lo que no justifica su uso. Mitsuishi et al. se llevó a cabo un estudio con 55 pacientes de 6 a 77 años de edad con verrugas múltiples que recibieron tratamiento con cimetidina durante 4 meses. Los pacientes se dividieron en dos grupos, uno recibió =20 mg/Kg/día y el otro recibió de 30 a 40 mg/Kg/día; los autores midieron los niveles de interleucina 2 (IL2), interleucina 8 (IL8) e interferón gamma (IFN-µ) de biopsias de piel de las lesiones antes y durante el tratamiento. Se observó remisión completa o mejoría clínica dramática en el 34,5% y se detectó respuesta parcial en el 23,6% de los pacientes. La remisión completa no dependía del número de verrugas. Los niveles de IL-2 e IFN-µ aumentaron significativamente y los niveles de IL8 disminuyeron en las verrugas tratadas de manera efectiva; también observaron que dosis más altas de cimetidina fueron más efectivas en el tratamiento de verrugas múltiples 24.

Orlow y Paller realizaron un estudio con 32 niños con verrugas múltiples tratados con dosis de 25 a 40 mg/Kg / día de cimetidina durante dos meses, y dos tercios recibieron también tratamiento tópico con preparaciones de ácido salicílico. Los resultados obtenidos fueron de 81% de curación, pero sin buenos resultados con condiloma acuminado 8. Esta fue una de las mejores respuestas reportadas en la literatura con el uso de cimetidina para tratar verrugas múltiples, porque otros estudios no mostraron resultados tan buenos. Otros autores han cuestionado el uso concomitante de tratamiento tópico 21. En un estudio aleatorizado doble ciego con cimetidina en un grupo de niños con verrugas recalcitrantes y el uso de cimetidina con levamisol en otro estudio, se observó una curación completa de las lesiones en 31,5% y 65% de los pacientes, respectivamente. 25

En el presente estudio, a los cinco pacientes que no tuvieron respuesta al tratamiento con cimetidina se les ofreció sulfato de zinc, y dos regresaron para la revisión del caso. Uno de ellos se curó en los 30 días posteriores al uso y el otro no había respondido en los 2 meses posteriores al tratamiento.

CONCLUSIÓN

El sulfato de zinc en dosis de 10 mg/Kg / día parece ser más eficaz que la cimetidina para tratar a niños y adultos con múltiples verrugas recalcitrantes. La pequeña muestra no permitió extraer conclusiones definitivas. El uso de cimetidina no curó a ninguno de los pacientes, produciendo malos resultados y llevando a la reducción de tamaño en algunos casos y la desaparición de pocas lesiones.

Reconocimiento

A Fernanda Chalabi y a Compound Pharmacy Officilab que han ofrecido gratuitamente los medicamentos necesarios para la realización del presente estudio.

1. Sterling JC. Infecciones por Virus. En: Burns T, Breathnach S, Cox N et al. Libro de Dermatología. 7 ed. Oxford: Blackwell Science; 2004. p. 25. 37-53

2. Vivier A. Atlas de Dermatología Clínica. 2 ed. São Paulo: Editora Manole; 2000. p. 12.10-4

3. Azulay RD & Azulay DR. Dermatologia. 5 ed. Río de Janeiro: Guanabara Koogan; 2008. p. 274-82

4. Sampaio SAP, Rivitti EA. Dermatología. 2 ed. São Paulo: Artes Médicas; 2000. p. 418; 711

5. Lowy DR, Androphy EJ. Verrugas. En: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, et al. Dermatología de Fitzpatrick en medicina general. 5 ed. Río de Janeiro: Revinter; 2005. p. 2484-95

6. Al-Gurairi FT, Al-Waiz M, Sharquie KE. Sulfato de zinc oral en el tratamiento de verrugas virales recalcitrantes: ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo. Br J Dermatol. 2002; 146: 423-31

7. Stéphan F, Revuz J. Sels de zinc em dermatologie. Ann Dermatol Venerol. 2004; 131: 455-60

8. Orlow SJ, Paller A. Terapia con cimetidina para verrugas múltiples en niños. J Am Acad Dermatol.1993; 28: 794-6

9. Choi YS, Hann SK, Park YK. El efecto de la cimetidina sobre la verruca plana juvenil: ensayos clínicos en seis pacientes. J Dermatol. 1993; 20:487-500

10. Brunton LL. Fármacos para controlar la acidez gástrica y el tratamiento de úlceras pépticas. En: Goodman LS, Gilman A. Como bases farmacológicas da terapéutica. 9 ed. Río de Janeiro: McGraw-Hill; 1996.p.663-7.

11. Yielmaz E, Alpsoy E, Basaran E. Terapia con cimetidina para verrugas: un estudio doble ciego controlado con placebo. J Am Acad Dermatol. 1996; 34: 1005-7

12. Glass AT, Solomon BA. Terapia con cimetidina para verrugas recalcitrantes en adultos. Arch Dermatol. 1996; 132: 680-2

13. Fraker PJ, Jardieu P, Cook J. Deficiencia de zinc y función inmune. Arch Dermatol. 1987; 123: 1699-701

14. Couvreur Y, Quarre JP, Bailly A, Cornut P. Deficiencia de zinc y subpoblaciones de linfocitos, un estudio por citometría de flujo. JPEN J Nutr Parenteral. 1986; 10: 239-41

15. Neldner KH. Acrodermatitis enteropática y otros trastornos debidos a la deficiencia de zinc. En: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, et al. Dermatología de Fitzpatrick en medicina general. 5 ed. Río de Janeiro: Revinter; 2005.p. 1738 – 43

16. Arlette JP. Deficiencia de zinc en niños. Int J Dermatol. 1982; 21: 447-8

17. Scheinfeld N. Cimetidine: a review of the recent developments and reports in cutaneous medicine (en inglés). Dermatol Online J. 2003; 9: 1-4

18. Micali G, Nasca MR, Dall’oglio F, Musumeci ML. Terapia con cimetidina para la epidermodisplasia verruciforme. J Am Acad Dermatol. 2003; 48 (Suppl 2): S9-10

19. Paller AS. Cimetidina para el tratamiento de verrugas. West J Med.1996; 164: 520-1

20. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Tratamiento de verrugas virales con cimetidina: un estudio abierto. Clin Exp Dermatol. 2000; 25: 183-5

21. Bauman C, Francis JS, Vanderhooft S, Sybert VP. Terapia con cimetidina para verrugas virales múltiples en niños. J Am Acad Dermatol. 1996; 35: 271-2

22. Rogers CJ, Gibney MD, Siegfried EC, Harrison BR, Glaser DA. Terapia con cimetidina para verrugas recalcitrantes en adultos: ¿es mejor que el placebo? J Am Acad Dermatol. 1999; 41: 123-7

23. Karabulut AA, Sahin S, Eksioglu M. Es una cimetidina eficaz para las verrugas no genitales: un estudio doble ciego controlado con placebo. Arch Dermatol. 1997; 133: 533-4

24. Mitsuishi T, Iida K, Kawana S. El tratamiento con cimetidina para verrugas virales mejora la expresión de IL-2 e IFN-µ, pero no la expresión de IL-8 en la piel lesionada. Eur J Dermatol. 2003; 13: 445-8

25. Parsad D, Pandhi R, Juneja A, Negi KS. Cimetidina y levamisol versus cimetidina sola para verrugas recalcitrantes en niños. Pediatr Dermatol. 2001; 18: 349-52