Resumen

El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un cáncer neuroendocrino cutáneo poco frecuente y agresivo con un riesgo alto de recidiva y metástasis. El CCM generalmente se relaciona con la edad avanzada, la piel clara, la exposición al sol, la inmunosupresión y, en la mayoría de los casos, el poliomavirus de células de Merkel. Las neoplasias malignas neuroendocrinas se relacionan con una variedad de síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNP), caracterizados como respuestas autoinmunes a la expresión de antígenos neuronales asociados a neoplasias malignas. Nuestra revisión de la literatura destaca informes de casos previos de NP asociados a CCM con canales de calcio dependientes de voltaje (CCVV) y autoanticuerpos anti-Hu (o ANNA-1). Presentamos el caso de un varón de 59 años de edad con carcinoma de células de Merkel metastásico a nivel regional complicado por la manifestación paraneoplásica de encefalitis por receptor de anti-N-metil-D-aspartato (NMDAR). Su CCM subcutáneo primario de cuello bajo y metástasis se trataron inicialmente con cirugía. Las metástasis de ganglios linfáticos recidivantes adicionales se trataron con éxito con radioterapia de intensidad modulada definitiva. Su SNP mejoró con terapia de rituximab. Aunque es poco frecuente, este caso destaca que en el contexto de convulsiones y síntomas psiquiátricos prominentes que acompañan un diagnóstico de CCM, se justifica la evaluación de la encefalitis paraneoplásica autoinmune. El conocimiento y la detección de NP preexistentes son cruciales en la era de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (CI) para el CCM avanzado, donde el tratamiento conCI tiene el potencial de exacerbar los NP autoinmunes preexistentes y conducir a eventos adversos neurológicos relacionados con el sistema inmunitario (nirAEs) empeorados o incluso letales.

1. Introducción

Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNP) son un grupo heterogéneo de trastornos inmunomediados asociados con autoanticuerpos neuronales dirigidos contra antígenos expresados tanto por el tumor como por el sistema nervioso. Estos síndromes pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso y son excepcionalmente raros , con una incidencia más alta en cáncer de pulmón de células pequeñas y tumores ginecológicos .

La encefalitis por receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR) es un SNP descrito recientemente. Cuando se asocia con cáncer, la encefalitis NMDAR afecta predominantemente a mujeres jóvenes con teratomas ováricos . La producción de autoanticuerpos contra el NMDAR conduce a la internalización de los receptores y a una profunda desregulación de la neurotransmisión, con manifestaciones neuropsiquiátricas prominentes. El inicio puede comenzar con un prodromo similar a un virus, seguido de un amplio espectro de características clínicas que incluyen convulsiones, pérdida de memoria, psicosis, afasia y alucinaciones . Con una incidencia poco frecuente, en los informes de casos, se ha descrito encefalitis anti-NMDAR en asociación con neoplasias diferenciadas neuroendocrinas de útero, páncreas e hígado, así como carcinomas pulmonares de células pequeñas, típicamente en individuos de edad avanzada (Tabla 1).

Presentamos el caso de un hombre de 59 años que desarrolló encefalitis anti-NMDAR como manifestación paraneoplásica del carcinoma de células de Merkel (CCM). Este cáncer neuroendocrino cutáneo poco frecuente y agresivo tiene un riesgo alto de recidiva y metástasis, que a menudo ocurre dentro de los primeros dos años después del diagnóstico inicial . Su CCM metastásico a nivel regional fue positivo al poliomavirus de células de Merkel (MCPyV). Se sometió a una escisión local en toda la cirugía con disección de ganglios linfáticos del cuello y se trató con éxito con radiación de intensidad modulada definitiva. Su encefalitis anti-NMDAR mostró una mejoría lenta pero constante tras el tratamiento con rituximab. En este informe, destacamos las complicaciones potenciales asociadas con la evaluación y el manejo del CCM cuando se inicia el tratamiento de la encefalitis anti-NMDAR, ya que la interpretación de los títulos séricos de anticuerpos de la oncoproteína MCPyV contemporáneos puede verse afectada. Además, la identificación oportuna de un SNP autoinmune subyacente es fundamental al considerar los inhibidores de puntos de control inmunitarios (CI) para el tratamiento del CCM avanzado. El tratamiento y la estrecha monitorización de la SNP, incluida la encefalitis anti-NMDAR, antes de la terapia conCI pueden reducir la posibilidad de que empeoren o incluso letales los efectos adversos neurológicos relacionados con el sistema inmunitario .

2. Reporte de un caso

Un varón de 59 años con antecedentes de trastorno de estrés postraumático y depresión se presentó para la evaluación de una masa palpable en la parte posterior izquierda del cuello que creció en el transcurso de unos meses. Una tomografía computarizada (TC) del cuello con contraste omnipaco demostró una masa redondeada hiperdensa que correspondía a la anormalidad palpable del cuello del paciente en el tejido subcutáneo, posterior al músculo trapecio. En las tomografías computarizadas también se apreciaron varios ganglios linfáticos del triángulo posterior anterior al músculo trapecio de hasta 1,5 cm de diámetro (Figura 1).

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Figura 1.

(a, vista axial) tomografía computarizada con contraste demostró una señal hiperdensa redondeado de la masa en el tejido subcutáneo de la parte izquierda del cuello, posterior a la del músculo trapecio, correspondiente a la del paciente palpable principal de masa (flecha roja). (b, vista coronal) Se demostraron varios ganglios linfáticos (flecha roja) en el triángulo posterior anterior al músculo trapecio con un tamaño de hasta 1,5 cm de diámetro en una tomografía computarizada.

Se realizó una biopsia por aspiración con aguja fina (AAF) y se identificó un carcinoma pobremente diferenciado con características neuroendocrinas en la citología. Una resonancia magnética del cerebro no fue notable, y una PET-TC reveló que el nódulo en la grasa subcutánea del cuello posterior izquierdo era ávido de FDG. El músculo trapecio izquierdo tenía seis nódulos ávidos de FDG en la parte posterior del lado izquierdo del cuello. El paciente fue llevado al quirófano una semana después para una escisión local amplia y una disección integral de ganglio linfático posterior de nivel 5 del cuello. El perfil inmunohistoquímico de la masa primaria del cuello izquierdo demostró características compatibles con el CCM. El tejido fue positivo para sinaptofisina, cromogranina y citoqueratina 20 en una distribución perinuclear en forma de punto (Figura 2), así como CAM5.2 y p16. Las células fueron negativas para queratina 7, p40, TTF-1, PAX 8 y calcitonina. En la disección del cuello izquierdo de nivel superior, 3 de 8 ganglios linfáticos dieron positivo para CCM metastásico, y en la disección del cuello izquierdo inferior se observó CCM metastásico en 6 de 36 ganglios linfáticos. No se detectó extensión extraganglionar. Una prueba serológica de panel de células anti Merkel basal (AMERK, University of Washington Medical Center) dio positivo para anticuerpos de oncoproteína MCPyV a 7440 unidades de título estándar (UTI). El tumor primario tenía ≤2 cm de diámetro y presentaba metástasis en ganglios linfáticos regionales detectadas clínica y radiológicamente y, por lo tanto, se estadificó patológicamente como Estadio IIIB (T1pN1b) de acuerdo con la 8a edición del AJCC.

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Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. b) Aumento de 200x, CCM, invasión linfovascular resaltante primaria del cuello izquierdo. c) Aumento de 400x, la inmunohistoquímica muestra un inmunotinción perinuclear similar a puntos positivo para citoqueratina 20. d) Aumento de 40x, tumor primario de CCM del cuello izquierdo en tejido subcutáneo.

Después de su escisión y disección de ganglios linfáticos, se recomendó y planificó radioterapia adyuvante para manejar su CCM. Sin embargo, antes del inicio de su radiación adyuvante, el paciente se presentó en el departamento de emergencias (DE) de un hospital externo debido a la actividad convulsiva, con dos convulsiones presenciadas en el DE. Estaba afebril con ausencia de síntomas infecciosos y mostraba afasia expresiva, discinesias, estado mental alterado y alucinaciones auditivas. Levetiracetam (750 mg) se administró inicialmente dos veces al día, y al recibir el alta, tuvo otra convulsión tónico-clónica generalizada en la sala de espera con una mordida en la lengua del lado derecho e incontinencia fecal. Regresó al servicio de Urgencias y se le administró 1 g de levetiracetam. Su afasia y deterioro de la memoria continuaron, y comenzó a recibir aciclovir empírico para la cobertura de encefalitis por el virus del herpes simple (VHS), pero la terapia se suspendió debido a una lesión renal aguda. Una tomografía de la cabeza y una resonancia magnética del cerebro no tenían nada de especial. Una punción lumbar mostró química normal, y sus paneles de meningoencefalitis en LCR fueron negativos para cualquier proceso infeccioso. Continuó agitado y confundido, con una mejoría mínima de su afasia. Una resonancia magnética cerebral repetida no fue notable por anormalidades. El panel de encefalopatía autoinmune en el LCR del paciente dio positivo para anticuerpos GluN1 del receptor NMDA (título 1 : 80) y negativo para otros anticuerpos neuronales. Sus síntomas se atribuyeron a encefalitis NMDAR, probablemente un síndrome paraneoplásico autoinmune debido a su CCM. Recibió un tratamiento de inmunoglobulina intravenosa de 5 días y comenzó con 60 mg de prednisona al día. Su afasia expresiva y los exámenes neurológicos mejoraron, y fue dado de alta a un centro de rehabilitación con levetiracetam (500 mg dos veces al día) y divalproex (750 mg dos veces al día). En el seguimiento neurológico en este hospital, el paciente todavía tenía déficits cognitivos significativos, particularmente en su memoria a corto plazo. Se decidió reducir lentamente su dosis de prednisona e iniciar rituximab en su lugar.

Una PET-TC tres meses después de su escisión quirúrgica mostró dos nódulos ávidos de FDG a lo largo del músculo de la escápula del elevador izquierdo. También se observó captación moderada de FDG en los ganglios linfáticos axilares izquierdos, consistente con recurrencia de su CCM. Su prueba AMERK reveló una disminución de ~67% en los títulos séricos de oncoproteína MCPyV (2450 UTI). Durante este tiempo, completó dos dosis de rituximab para su encefalitis anti-NMDAR (Figura 3). Poco a poco fue disminuyendo el levetiracetam y el divalproex. Un AAF de su masa axilar izquierda confirmó un CCM metastásico, sin evidencia de enfermedad cerebral metastásica demostrada en la resonancia magnética. Comenzó la radioterapia de intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en inglés) en el cuello y las axilas izquierdas. En esta etapa, siguió necesitando ayuda con las actividades de la vida diaria para mejorar su memoria. Completó con éxito la IMRT y continuó con rituximab, administrado cada seis meses. Unas semanas después de su última dosis, experimentó una sola convulsión. Fue reiniciado con levetiracetam. Un EEG de rutina de seguimiento fue normal. Sus pruebas de AMERK continuaron tendiendo a la baja a 210 UTI, pero siguieron siendo positivas para anticuerpos oncoproteínicos en suero (AMERK de <74 UTI se considera negativo) (Figura 3). Continúa siendo seguido cada tres meses para un seguimiento cercano, con exámenes de piel de cuerpo completo y exploraciones de TC-PET de vigilancia, que continúan siendo tranquilizadores para no tener evidencia de recurrencia o enfermedad metastásica de CCM. Su estado cognitivo ha seguido mejorando con rituximab, con una resonancia magnética cerebral reciente que no reveló anomalías ni evidencia de enfermedad metastásica intracraneal.

figura 3

Cronología del curso clínico del paciente, destacando los resultados de la escisión quirúrgica, la radiación y el panel de anticuerpos MCPyV para el tratamiento y manejo de su CCM, así como infusiones de rituximab para su encefalitis autoinmune paraneoplásica. El día 0 está fijado para su diagnóstico inicial de CCM. Rojo: diagnósticos; azul: títulos AMERK; verde: intervenciones de tratamiento para el CCM y la encefalitis, que incluyen escisión local amplia, IMRT e infusiones de rituximab (1 g); negro: convulsiones; púrpura: últimas exploraciones de seguimiento y EEG.

3. Discusión

El carcinoma de células de Merkel es un cáncer de piel neuroendocrino agresivo y poco frecuente. Este informe destaca a un paciente que fue tratado con terapia quirúrgica e IMRT para un CCM metastásico regional y logró un control regional completo tanto clínico como radiológico, un año después de la radioterapia definitiva. Las manifestaciones clínicas psiquiátricas y neurológicas en nuestro paciente fueron típicas de la encefalitis anti-NMDAR, generalmente caracterizada por alteración del estado mental, alucinaciones, discinesias orofaciales, convulsiones e inestabilidad autonómica. La detección de anticuerpos anti-NMDAR en su LCR hace probable una manifestación paraneoplásica, con MCC como malignidad incitante . En estudios de cohortes grandes, se demostró que el tumor subyacente relacionado con la encefalitis paraneoplásica ANTINMDAR en la mayoría de los casos es un teratoma ovárico, maduro o inmaduro . Se observó que los componentes del tejido nervioso de los teratomas ováricos de pacientes con encefalitis anti-NMDAR expresaban subunidades NMDAR . En algunos casos anteriores se describió encefalitis anti-NMDAR asociada con neoplasias neuroendocrinas del útero, el hígado, los pulmones y el páncreas, y en 5 informes se demostraron tumores positivos para subunidades NMDAR (Tabla 1).

Una revisión de la literatura de NP asociado con un diagnóstico de CCM destaca informes de casos de síntomas neurológicos y psiquiátricos prominentes asociados con CCVG y autoanticuerpos anti-Hu (o ANNA-1). También se han notificado casos que describen nuevos anticuerpos contra fibras nerviosas o estructuras filamentosas del sistema nervioso en pacientes con NP secundario a CCM (Tabla 2). Reportamos un caso raro de encefalitis anti-NMDAR como manifestación paraneoplásica debido a CCM positivo para MCPyV. El tratamiento de su encefalitis con rituximab complica la interpretación de las pruebas serológicas de AMERK MCPyV utilizadas para tratar a pacientes con virus positivos que producen anticuerpos contra oncoproteínas. Por lo general, se obtiene una prueba de anticuerpos contra la oncoproteína dentro de los 2-3 meses de la enfermedad inicial evidente, para establecer un valor basal en pacientes con CCM virus positivos. Después del tratamiento exitoso, los anticuerpos de oncoproteína generalmente disminuyen rápidamente, cayendo ~90% un año después del tratamiento exitoso. Sin embargo, tras la recidiva, las metástasis o el aumento de la carga tumoral, los títulos aumentan rápidamente . El tratamiento de NP con rituximab en nuestro paciente complica la interpretación de los resultados del título, y destacamos la necesidad de estudios adicionales y exploración de los efectos en los niveles de anticuerpos utilizados para rastrear la carga de CCM en pacientes tratados con terapias dirigidas contra el CD-20 para el NP.

Referencia(s) los Síntomas/síndrome de anticuerpos Autoinmunes López et al. Painless proximal muscle weakness Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Balegno et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia Antibodies against cerebellar nerve fibers Greenlee et al. Sensorimotor and autonomic neuropathy, encephalopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Cher et al. Paraneoplastic brainstem encephalitis Antibodies against brain and cerebellum filamentous structures Eggers et al. , Nguyen et al. , and Iyer et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome Antibodies against VGCCs Sharobeam et al. Subacute cerebellar degeneration Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Zhang et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration Antibodies against VGCCs Hocar et al. Severe necrotizing myopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Current case Expressive aphasia, altered mental status, memory loss, seizures/NMDAR encephalitis Anti-NMDAR antibodies

Table 2

Autoimmune paraneoplastic syndromes associated with Merkel cell carcinoma.

La identificación y el tratamiento oportunos de un SNP autoinmune subyacente es fundamental al considerar terapias deCI aprobadas, como avelumab y pembrolizumab, para el tratamiento del CCM avanzado. El tratamiento y la estrecha monitorización del SNP, incluida la encefalitis anti-NMDAR, antes y durante el tratamiento conCI, pueden reducir el potencial de empeoramiento o efectos adversos neurológicos letales relacionados con la inmunoterapia. PNS son típicamente asociados con un mal pronóstico, y tras el tratamiento con El, estos pacientes pueden presentar un empeoramiento de su PNS. Se han notificado casos de discapacidad grave y a largo plazo, así como de muerte, en pacientes tratados con inhibidores anti-PD-1 para el cáncer de pulmón debido a la exacerbación de NP autoinmunes preexistentes, con un aumento de los títulos de anticuerpos anti-Hu/ANNA-1 y anti-canal de potasio controlado por voltaje (VGKC). También se notificaron 2 casos de discapacidad grave y muerte en pacientes tratados con nivolumab y pembrolizumab por CCM metastásico debido a la exacerbación de SNP y nirAEs autoinmunes anti-Hu/ANNA-1 y anti-VGKC preexistentes . Dada la rareza de estas afecciones, el conocimiento del SNP en el entorno de síntomas neurológicos prominentes en asociación con el CCM es de importancia crítica.

Abreviaturas

AMERK:	Anti-células de Merkel panel de anticuerpos prueba de serología, de la Universidad de Washington Medical Center
CSF:	líquido Cefalorraquídeo
ICI:	punto de control Inmunitario inhibidores
FDG:	18F-fdg
ED:	departamento de Emergencia
FNA:	Fine needle aspiration biopsy
HSV:	Herpes simplex virus
IMRT:	Intensity modulated radiation therapy
MCC:	Merkel cell carcinoma
MCPyV:	Merkel cell polyomavirus
MRI:	Magnetic resonance imaging
NA:	Not available
nirAE:	Neurologic immune-related adverse events
NMDAR:	N-Methyl-D-aspartate receptor
PET-CT:	tomografía por emisión de Positrones-tomografía computarizada
PNS:	Paraneoplásicos neurológicos, síndrome de down
STU:	Estándar en el título de unidades
VGCCs:	Voltaje de los canales de calcio dependientes
VGKCs:	Voltaje de los canales de potasio.

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente para la publicación de este reporte de caso y las imágenes que lo acompañaban. El paciente involucrado en el reporte del caso dio la aprobación a los tratamientos.

Conflictos de intereses

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

Agradecimientos

El Registro de Pacientes de Carcinoma de Células de Merkel del Centro Oncológico de Harvard está financiado por el Proyecto Esfera de Datos (DMM, SZS). SZS recibió el apoyo de la Beca de Investigación Oncológica Cutánea del Centro Oncológico General de Masas. JJL es Phyllis & Becario de la Fundación Jerome Lyle Rappaport y Académico de Transformación McCance del Departamento de Neurología de MGH con una beca K08 a través de NIH/NINDS: K08NS101084-01.