La biblioteca original de la Universidad de Houston se estableció en 1927, cuando la escuela era conocida como Houston Junior College. Con 1.988 volúmenes, la biblioteca se alojó como una sección de la biblioteca de la Escuela Secundaria San Jacinto, donde la universidad compartía espacio de edificio. Ruth Wikoff fue la primera bibliotecaria profesional de la escuela. A petición de Wikoff, el presidente Edison Oberholtzer trasladó la biblioteca a su propio espacio mediante la conversión de la sala de música de la escuela secundaria.

Después de que Houston Junior College se convirtiera en la Universidad de Houston en 1934, y se trasladara a su ubicación actual en 1939, la biblioteca se alojó en el edificio Roy G. Cullen, el primer edificio permanente de UH. Aunque originalmente tenía solo tres miembros del personal, la biblioteca continuó creciendo anexando continuamente más habitaciones en el edificio. En 1940, la biblioteca tenía más de 12.200 volúmenes, y en 1951, la biblioteca tenía 50.000. Este mismo año, la biblioteca, con la ayuda de varios benefactores y el M. D. Fundación Anderson, fue capaz de construir la Biblioteca M. D. Anderson Memorial como una nueva ubicación. Hugh Roy Cullen y Leopold Meyer donaron suficiente dinero para agregar 6.000 volúmenes más a la biblioteca antes de que se trasladara al nuevo edificio. Cuatro años después, los volúmenes de la biblioteca alcanzaron los 145.000, y los gastos fueron de 200.000 dólares.

La universidad amplió los servicios bibliotecarios creando el sistema de Bibliotecas de la Universidad de Houston. La Biblioteca de Optometría Weston A. Pettey comenzó como una sala de lectura en 1952, cuando se inauguró el Colegio de Optometría. En 1967, la Biblioteca de Farmacia se estableció en el edificio Lamar Fleming en el campus para servir principalmente a la Facultad de Farmacia de la universidad. Sin embargo, en 2010, la biblioteca de Farmacia se cerró y sus colecciones se integraron en la biblioteca principal para permitir que el Colegio de Farmacia recuperara el espacio. En el verano de 2016, la colección impresa de libros y revistas encuadernadas ubicada en la Biblioteca de Optometría Weston A. Pettey se trasladó a la Biblioteca MD Anderson para hacer espacio para la nueva Biblioteca de Ciencias de la Salud. Hoy en día, hay seis ramas.

En 1968, se añadió una torre de ocho pisos a M. D. Biblioteca Anderson, y el ala Marrón de la biblioteca se añadió en 1977. Los cambios más sustanciales en la Biblioteca M. D. Anderson tuvieron lugar en 2004, cuando se añadió una nueva ala. La nueva ala se construyó como entrada principal a la biblioteca, junto con el atrio John O’Quinn y una sala de estar abierta las 24 horas. La universidad contrató a James Sanborn, famoso por Kryptos, para construir una escultura para la biblioteca. La escultura, titulada A, A, fue erigida frente a la biblioteca en junio de 2004.