Artículo
Sangjucta Barkataki1,2, Madhura Joglekar-Javadekar1,2, Patti Bradfield3, Thomas Murphy1, Diana Dickson-Witmer2,4 y Kenneth L. van Golen1,2*
1El Departamento de Ciencias Biológicas de la Universidad de Delaware, Newark, DE, EE./p>
2El Centro para la Investigación Traslacional del Cáncer, Newark, DE, EE. UU.
3La Fundación para el Cáncer de Mama Inflamatorio, Newark, DE, EE. UU.
4El Centro de Mama en el Helen F. Graham Cancer Center, Christiana Care Health System, Newark, DE 19716-2500, EE.UU.
Resumen
El cáncer de mama inflamatorio (IBC) es un cáncer de mama único con un curso altamente virulento y bajas tasas de supervivencia a 5 y 10 años. Aunque el CBI solo representa del 1 al 5% de los cánceres de mama, se estima que representa el 10% de las muertes por cáncer de mama al año en los Estados Unidos. La precisión del diagnóstico y la clasificación de este cáncer único es una preocupación importante dentro de la comunidad médica. El tratamiento multimodal incluye quimioterapia preoperatoria, mastectomía y la radioterapia es el pilar terapéutico y se ha demostrado que mejora el pronóstico. El potencial de diagnóstico inexacto y clasificación errónea en los casos de RIG aumenta por muchos factores. Esto incluye los síntomas iniciales engañosos del RIG. Los primeros signos de RIG se presentarán en mujeres que tienen inflamación de la piel de la mama afectada, así como coloración roja o púrpura de la zona inflamada. Los estudios moleculares han demostrado genes distintivos únicos que son características distintivas de los RIG. El artículo actual revisa múltiples aspectos del cáncer de mama inflamatorio primario.
Introducción
El cáncer de mama inflamatorio primario (CBI) es una forma inusual y altamente agresiva de cáncer de mama epitelial 1-3. Este subtipo de cáncer de mama se caracteriza por una progresión rápida y un pronóstico precario: la enfermedad se diagnostica principalmente en estadio IIIB-C o IV, con tasas de supervivencia sin enfermedad a 5 y 10 años de 38 y 18%, respectivamente3 – 5. Aunque se estima que el CBI representa entre 1 y 5% del cáncer de mama al año en los Estados Unidos, se cree que representa casi el 10% de las muertes por cáncer de mama6, 7. La supervivencia global de los pacientes con CBI es significativamente menor que la de los pacientes sin CBI cuando se diagnostica metástasis a distante8. Las mujeres más jóvenes de todas las etnias con una edad promedio de aproximadamente 55 años se ven especialmente afectadas por IBC9. El término «inflamatorio» se debe a la presentación clínica de esta enfermedad. Los pacientes con RIG presentan varios cambios en la piel, como eritema, edema y piel de naranja, que se asemejan a una infección y fueron acuñados por primera vez en 1924 por Lee y Tannenbaum10. La presentación y el pronóstico se derivan del hecho de que los pacientes con CBI no tienen un tumor sólido. En cambio, se presentan con émbolos tumorales intralinfáticos que forman hojas y cordones en los ganglios linfáticos dérmicos de la mama4, 5. Las pacientes que se han sometido a tratamiento, por lo general a cirugía, para el cáncer de mama no inflamatorio pueden recidivar con cáncer de mama inflamatorio secundario11. Por lo general, los RIG primarios y secundarios se distinguen por una historia corta y el inicio repentino de los cambios en la piel mencionados anteriormente, en comparación con los cambios en la piel que ocurren después de una larga historia de carcinoma de mama no inflamatorio.
Desafíos clínicos actuales
Una característica desafiante del CBI para los médicos es la falta de una masa tumoral colectiva. En lugar de una masa sólida, el tumor aparece como láminas o cordones en toda la mama, por lo que la mamografía no suele ser útil para el diagnostico5. La mejor manera de confirmar un diagnóstico de RIG es a través de una biopsia de piel de la mama afectada12. Otra característica distintiva del RIG es la forma en que las células tumorales invaden el tejido linfático dérmico de la mama. Esto conduce a la formación de émbolos tumorales, que tienen la capacidad de diseminarse por todo el cuerpo4, 5. Los tumores de CIB se diagnostican como tumores T4d, pero en aproximadamente 1/3 de los casos se encuentran después de que el tumor haya formado metástasis a distancia4, 13.
La necesidad de un diagnóstico preciso del CIG se vuelve cada vez más importante al considerar cómo el cáncer puede convertirse en metastásico dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico de los síntomas iniciales14. El riesgo de diagnóstico erróneo del CIG es inusualmente alto y aumenta por muchos factores. Uno de los factores es que los síntomas clínicos y patológicos no existen de manera uniforme en todos los casos de IBC12. Algunas pacientes con RIG presentan inflamación de las mamas e invasión linfática dérmica, mientras que otras pacientes con RIG pueden presentar solo uno de estos síntomas. Otro factor de complicación es que el diagnóstico del CIG no se realiza mediante el análisis de las características histopatológicas, sino que se basa en el descubrimiento de la combinación de síntomas clínicos anteriormente mencionada12.
El consenso actual en el campo es que el CBI no solo es fenotípicamente diferente, sino también molecularmente diferente de otras formas de cáncer de mama1, 2, 15. El estudio realizado entre varios grupos de investigación en el Consorcio Internacional de Cáncer de Mama Inflamatorio ha encontrado un perfil de 75 genes de firma que está estrechamente asociado con IBC2. Por lo tanto, tanto los médicos como los patólogos deben pensar en el CBI por separado de otras formas de cáncer de mama.
Hasta finales de la década de 1990, las pacientes con diagnóstico de CBI recibían un tratamiento similar al de las pacientes con Cáncer de Mama Localmente Avanzado (CAB). Quedó claro que la cirugía y el tratamiento con radiación tenían poco efecto en la progresión de la RIG 16. El descubrimiento de que la invasión linfática y la metástasis distintivas ocurren durante la presentación inicial llevó a pensar que el CBI es una enfermedad sistémica y no un cáncer localmente avanzado.
La perspectiva del cirujano de un Centro Oncológico Comunitario
Los médicos y cirujanos fuera de los centros médicos principales son desafiados por el IBC. Los síntomas clínicos del CBI son un pecho rojo hinchado y doloroso, con piel de naranja. Sin embargo, la mayoría de las mujeres con esos síntomas tienen un absceso mamario o cáncer de mama localmente avanzado no inflamatorio, por lo que el diagnóstico adecuado de la enfermedad es difícil. Las estrategias de tratamiento también han cambiado.
En los últimos 50 años, el tratamiento ha pasado de la cirugía sola a la no cirugía en absoluto para el IBC y luego, alrededor de 1974, la cirugía después de la quimioterapia de inducción17. En las décadas de 1960 y 1970, las directrices prohibieron la cirugía para el CBI debido a la tasa promedio de supervivencia a cinco años de 4%, la supervivencia media a 22 meses y las tasas de recurrencia local de 50% 18. De hecho, la mayoría de los pacientes con CBI en la década de 1970 presentaban una enfermedad totalmente irresecable. En la actualidad, casi la mitad de los pacientes con RIG tienen ganglios con esteras o ganglios supraclaviculares 19, 20. A mediados de la década de 1970, cuando la quimioterapia comenzó a usarse para la enfermedad de la mama, muchas pacientes se volvieron resecables, y hasta el 33% de las pacientes que se sometieron a resecciones después de la quimioterapia de inducción no tenían cáncer residual en la mama o axila21-23. El uso de quimioterapia de «inducción» produjo un cambio drástico en los patrones de tratamiento del CIG. En los años 70, en el MD Anderson Cancer Center, solo el 15% de los pacientes con CBI recibieron cirugía. En los años 80, el 99% recibió cirugía, y ese patrón ha persistido17. Dado que un tercio de los pacientes no tienen células cancerosas en las muestras quirúrgicas después de la quimioterapia de inducción, algunos han cuestionado si la cirugía es necesaria después de una respuesta clínica completa a la quimioterapia. Li y col revisaron los resultados de 4 estudios y encontraron claramente mejor supervivencia sin enfermedad a 5 años y supervivencia general a 5 años en pacientes que recibieron cirugía que en pacientes que no recibieron cirugía24.
Tanto la Red Nacional Integral de Cáncer como la Declaración de Consenso del Panel Internacional de Expertos de 2008 recomiendan la mastectomía radical modificada para el CBI (si hay respuesta clínica a la quimioterapia de inducción12, 25. La terapia conservadora de la mama no tiene ningún papel en el CBI, debido a la tasa de fracaso local documentada de 61% 26. Los márgenes de resección deben ser transparentes y se deben eliminar todos los cambios secundarios en la piel. La radiación postoperatoria es importante, pero no puede compensar la falta de márgenes claros. La biopsia de ganglio linfático centinela no se recomienda para pacientes con RIG, en base a una tasa de falsos negativos de 40% en una serie pequeña (8 pacientes) de Stearns27.
Debido a las dosis muy altas de radiación recomendadas después de la operación en el CBI (66Gy, a menudo administradas en fracciones BID), a los pacientes con CBI también se les desaconseja la reconstrucción inmediata3, 12. Cristofanilli ha demostrado que la entidad biológicamente distinta, IBC, tiene una tasa de recurrencia local de 5 años de 15,1% versus una tasa de 6,6% para LABC no IBC28, 29. Es muy poco lo que se puede hacer cuando se produce una recurrencia local en el IBC, y es emocionalmente devastador para el paciente, la familia y, a menudo, para el equipo que lo trata.
Incidencia y factores de riesgo
Aunque la incidencia de CBI es poco frecuente, estimada en 1-5% de todos los casos de cáncer de mama, el número de diagnósticos se duplicó entre 1975 y 1977 y entre 1990 y 199216, 30. El número de casos de cáncer de mama desde 1975 ha aumentado de manera constante, pero el número de casos de CBI ha aumentado un 50%, mientras que los casos sin CBI solo han aumentado un 25% 30, 31. Sin embargo, en una encuesta del Instituto Nacional del Cáncer de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) de los datos de 1992-2009, la incidencia de IBC se mantuvo stable9. Además, el CIG se encuentra en mujeres más jóvenes en comparación con otras formas de cáncer de mama (edad media de 62 años), con una edad media de diagnóstico de 57 años16, 30-33. Se ha diagnosticado un CBI en niñas de tan solo 12 años34. A las mujeres afroamericanas se les diagnostica un CIG a tasas significativamente más altas que a las mujeres blancas de origen hispano y no hispano32. De acuerdo con el programa SEER, tanto entre las mujeres caucásicas como afroamericanas, los pacientes con CBI eran más jóvenes en el momento del diagnóstico que los pacientes sin CBI y, entre los pacientes con CBI, las mujeres afroamericanas tendían a ser más jóvenes que las mujeres blancas con una edad promedio de 52 años9, 16, 31. Esta tendencia continúa al comparar la tasa de diagnóstico más alta y la edad media más baja de las mujeres hispanas en comparación con las mujeres blancas no hispanas. En estudios recientes se ha encontrado que las mujeres hispanas tienen la edad media más baja de diagnóstico de 53 años32. Se ha encontrado que los árabes americanos tienen un diagnóstico de CBI en 1.7% de todos los casos de cáncer de mama, y esto es más alto que el diagnóstico de 1,3% en casos de cáncer de mama de mujeres caucásicas35. La población con menor incidencia de CBI son los asiáticos con 1,2% de casos de cáncer de mama35.
Se han establecido varios factores de riesgo discretos para IBC36, 37. Los factores de riesgo reproductivo son muy prevalentes para IBC38. Se ha encontrado que las mujeres que tienen una edad más temprana de menarquia y un nacimiento más temprano del primer hijo tienen un mayor riesgo de ser diagnosticadas con IBC38, 39. Además, se ha descubierto en un estudio que la lactancia materna que excede la duración de 24 meses aumenta el riesgo de diagnóstico de RIG 40. Esto es enigmáticamente opuesto para los casos de cáncer de mama no inflamatorio36, 41. El estado menopáusico también puede afectar el riesgo de RIG 42. Un ejemplo es cómo se ha descubierto que la obesidad es un factor de riesgo para el CIG solo en mujeres premenopáusicas42, 43.
Como se indicó anteriormente, el número estimado de casos de CBI diagnosticados anualmente en los Estados Unidos es de 1 a 5% de todos los casos de cáncer de mama44. El porcentaje de casos de RIG es significativamente mayor en el norte de África45, 46. En Túnez, se ha informado de que el CBI se estima en un 5-7% de todos los cánceres de mama en el país47, 48. Además, en un estudio poblacional, Egipto informó que el CBI representaba el 11% de todos los cánceres de mama48. La desviación confusa de las tasas de incidencia entre países puede ser causada por diferentes herramientas de diagnóstico, definición de diagnóstico y factores de riesgo variables en cada región.
Diagnóstico erróneo
El intercambio de información y datos entre países con respecto a los RIG se complica por la presentación única e inusual de los RIG. Los estándares que debe cumplir un diagnóstico para ser registrado en las bases de datos como un caso de RIG han cambiado varias veces en las últimas décadas 16, 30, 31. La Clasificación Internacional de Enfermedades para la Oncología de 2007 estableció que un diagnóstico solo debe registrarse como CBI cuando se ha producido una invasión linfática dérmica, y el informe del patólogo ha confirmado específicamente la presencia de un carcinoma inflamatorio19. En 2004, el American Joint Cancer Committee (AJCC) caracterizó el diagnóstico de CBI por piel de naranja, eritema cutáneo y edema. El AJCC no requirió el descubrimiento de una masa subyacente en la mayor parte de la mama para que un diagnóstico se registrara como IBC19. En diciembre de 2008, en la primera reunión del consorcio internacional del IBC, se formó una declaración de consenso sobre el diagnóstico. Esto fue entre médicos expertos de todo el mundo12. La falta de una definición uniforme para el diagnóstico de los RIG conduce a estadísticas poco fiables sobre el número de casos de RIG en todo el mundo. Utilizando los criterios clínicos para el CBI, un estudio encontró que el 8,1% de los casos de cáncer de mama en un centro de atención integral en Detroit, Michigan49. Esta cifra se alcanzó sin necesidad de invasión linfática dérmica. Esta cifra establece que el IBC está subestimado en los Estados Unidos, pero cuando se utilizan otras definiciones para el IBC, esta cifra puede variar ampliamente.
La clave para aumentar la precisión del diagnóstico y la clasificación del IBC puede ser la educación médica continua (EMC) dentro de la comunidad médica. El mayor obstáculo al que se enfrentan los pacientes con CBI es lo poco familiarizados que están los médicos generales y ginecológicos con los síntomas iniciales del CBI. Se ha encontrado que un médico general diagnostica erróneamente a más del 90% de las mujeres con CBI durante su evaluación inicial6. Como se discutió en la primera reunión del consorcio internacional del IBC, muchos médicos y especialistas en mamas desconocen el IBC, principalmente debido a su clasificación como una forma rara de cáncer de mama12. El subregistro de CIG se produce cuando los centros oncológicos pequeños y los hospitales comunitarios a menudo enumeran los casos de CIG genéricamente como «Cáncer de mama» en la patología, los registros de pacientes y los certificados de defunción. Parte de esto puede deberse al hecho de que actualmente no existe un código de seguro para IBC. El código genérico CIE 10 se utiliza para el cáncer de mama IBC y todas las demás formas de cáncer de mama. Esta clasificación errónea de los RIG contribuye a la infranotificación de los RIG, lo que lleva a una falta de reconocimiento por parte de la comunidad médica. Por lo tanto, se demuestra una clara necesidad de educación continua sobre los síntomas del CBI a los médicos. El tiempo perdido por un diagnóstico erróneo o una clasificación errónea del CBI dificulta las posibilidades de supervivencia del paciente que lucha contra un cáncer muy agresivo.
La mejora de la alfabetización en lo que respecta a la RIG podría mejorar en gran medida la forma en que se maneja la enfermedad. En las últimas décadas, los programas educativos dirigidos por grupos de defensa han demostrado ser eficaces en la educación de médicos ginecológicos y de atención primaria50, 51. Un programa obligatorio de EMC para médicos que contenga información uniforme sobre el CBI podría disminuir en gran medida la tasa de diagnósticos erróneos, de manera similar a como la EMC ha llevado a la reducción de la mortalidad por cáncer de mama mediante la mamografía de detección.51-53 La creación de un programa obligatorio de EMC puede ayudar a eliminar la cultura dentro de la comunidad médica que etiqueta a los CBI como un cáncer raro que no se verá. Existe un amplio consenso en que la EMC es esencial para mantener un alto nivel de atención al paciente en un campo de la medicina en rápido desarrollo 50, 54-56.
Las empresas farmacéuticas y de ciencias de la vida suscriben grandes porciones de cursos de CME, sin embargo, este apoyo se reduce cada año57. Estos recortes pueden tener el mayor impacto en las comunidades pobres y rurales. Esto causaría un gran revés en la educación del IBC porque estas regiones son las que corren mayor riesgo de tener médicos que no estén familiarizados con el IBC. La comunidad de IBC, en particular los grupos de defensa de IBC, ha presionado por la educación de CME. Sin embargo, sin una suscripción importante, será casi imposible llegar al público objetivo de médicos generales y especialistas en mamas.
Investigación y progreso
Desde su identificación y clasificación, el CBI ha seguido siendo una forma de cáncer de mama incomprendida e infrarrepresentada en términos de enfoque de la investigación. Su distinción como entidad distinta se ha argumentado durante la mayor parte de medio siglo. Una revisión detallada de la literatura a lo largo de 80 años a partir de 1924 sugiere que la infrecuencia de los RIG junto con su diagnóstico erróneo, ya que la «mastitis» podría ser el principal factor que contribuye a que los RIG sean una entidad poco estudiada durante un período de tiempo tan largo10, 58-61. La mayoría de las investigaciones iniciales incluyeron muestras individuales o de un pequeño número de RIG casualmente, junto con cánceres de mama convencionales. En estos estudios se intentó relacionar el CBI con los cánceres de mama convencionales y la mayoría de los estudios moleculares se centraron en la expresión de genes y proteínas asociados con el cáncer de mama. Pocos investigadores tuvieron la idea de centrarse en el RII como entidad distinta, sin embargo, se realizaron algunos de estos tipos de estudios.
Como ejemplos, estudios iniciales realizados por Paradiso et. al. mostró que el porcentaje de casos de ER+ y PR+ fue menor en el CBI en comparación con el CAB emparejado en estadio (ER+, 44% frente a 64%; PR+, 30% frente a 51%, respectivamente), tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas62. En un estudio similar en el que se utilizaron análisis inmunocitoquímicos en secciones congeladas de muestras de RIG utilizando anticuerpos contra pHER-2/neu, ER y PR, se demostró que todos los tumores eran fuertemente positivos para pHER-2/neu y menos de 40% eran ligeramente inmunorreactivos63 para ER, PR. En ese estudio se analizó la expresión de los genes ER y PR, c-myb, HER-2 (pHER-2/neu), c-myc, c-fos, el gen receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y pS2 (una pequeña proteína secretada aislada de células MCF7 después de la inducción por 17β-estradiol). Las muestras de RIG resultaron positivas para el gen EGFR (58%) y HER-2 (60%). Se encontró que la expresión de c-myb se correlaciona inversamente con la expresión de c-erb2, y fue mayor en muestras no IBC (63% versus 38%). Por último, Moll et. al. se examinaron 27 casos de RIG para detectar la presencia de proteína p53. De los 27 casos, se detectaron tres grupos. 8 casos tenían niveles más altos de p53 en el núcleo, 9 casos tenían una falta completa de tinción y 10 casos mostraron tinción citoplasmática sin tinción nuclear en absoluto. Además, el análisis de secuenciación mostró que la tinción nuclear estaba asociada con la expresión mutada de p53 y la señal débil general para el tipo salvaje p53, como se muestra en 9 casos. El último treinta y siete por ciento de las muestras habían acumulado p53 en el citoplasma y en casi todos los casos revelaron secuencias de p53 de tipo salvaje. Por lo tanto, el estudio concluyó con el hallazgo de que los casos de RIG muestran dos mecanismos distintos para la función de p53; mutación directa y secuestro citoplasmático de la proteína p53 de tipo salvaje 64.
Nuestro laboratorio fue el primero en centrarse directamente en IBC como entidad única. Al realizar una técnica de visualización diferencial modificada, identificamos la GTPasa RhoC y la WISP3 como reguladas de forma única hacia arriba y hacia abajo, respectivamente, en tumores de RIG frente a tumores no RIG 65. Desde ese estudio inicial, la investigación sobre el RIG ha progresado mucho en los últimos 20 años y ha identificado una serie de características moleculares únicas del RIG, como la expresión de E-cadherina, caveolina-1 y -2, ALK y una serie de otros7, 15.
La investigación reciente se ha centrado en los orígenes del IBC. Un paso importante en esta dirección ha sido el hallazgo de pruebas que apoyan que las células madre cancerosas desempeñen un papel en la robustez del IBC66, 67. Se ha encontrado que las células tumorales aisladas de los modelos SUM149 y MARY-X de RIG humano expresan tanto marcadores embrionarios (Nestin, Rexl y Stellar) como la firma clásica del cáncer de mama (CD44+/CD24-/CD133+/aldehído deshidrogenasa-1 (ALDH1)+68. Además, el 74% de las muestras humanas de RIG contienen una firma genética compatible con una composición elevada de células madre cancerosas. Esto es significativamente más alto que el 44% de las células no IBC que arrojaron un resultado similar66.
Los investigadores han estado intentando crear un conjunto de criterios de diagnóstico definitivos que permitan un diagnóstico más preciso del CBI. El proceso de diagnóstico actual es a través de la observación clínica de los síntomas. Van Laere et.al. han presentado la integración de tres conjuntos de datos de expresión Affymetrix recopilados a través del consorcio internacional IBC, lo que les permite interrogar el perfil molecular de IBC utilizando la mayor serie de muestras de IBC jamás informada2. Se identificó una firma de 75 genes única en el IBC. El estudio sugiere que el CBI es transcripcionalmente heterogéneo y que el perfil molecular del CBI, que tiene rasgos moleculares de biología tumoral de mama agresiva, muestra atenuación de la señalización del factor de crecimiento transformador beta (TGFß).
El papel de TGFbeta en el CBI
Aunque las enfermedades son significativamente diferentes, el CBI y el melanoma comparten varias similitudes tanto en la presentación como en la progresión. Ambos cánceres se diseminan a través de los sistemas linfáticos dérmicos, forman émbolos intralinfáticos y tienen propensión a formar metástasis cutáneas5, 69, 70. El melanoma también puede presentarse como» melanoma inflamatorio», que se asemeja fenotípicamente al CIB71. Por lo tanto, se pueden obtener nuevas pistas para estudiar la metástasis cutánea a partir de la literatura sobre melanoma. Los estudios demuestran el papel de la TGFß en la etiología de las metástasis cutáneas del melanoma 72, 73. El TGFß promueve la invasión de células tumorales y su expresión puede inducirse en el estroma mediante radioterapia 74-79. Estudios recientes describen una baja expresión de TGFß en pacientes con CBI, lo que puede promover una invasión cohesiva de las células del CBI 2,80. La estimulación de las células IBC con TGFß provoca alteraciones en el comportamiento de las células tumorales, como la estimulación de la invasión unicelular80. Los estudios han demostrado que las células de los émbolos son capaces de invadir en grupos a través del movimiento ameboide dependiente de GTPasa de RhoC y esta invasión por grupos de células IBC se interrumpe por la exposición a TGFß80.
El análisis transcripcional de genes asociados a EMT en modelos preclínicos de IBC muestra pérdida de múltiples genes dentro de la ruta de señalización tgfß81. El estudio demostró que la expresión de E-cadherina se relacionó tanto con la pérdida de ZEB1 como con la disminución de la expresión de múltiples genes dentro de la vía de señalización de TGFß, con la retención de la expresión de factores de transcripción y marcadores de superficie compatibles con el mantenimiento de un fenotipo de células madre cancerosas, como se notificó que es una característica de los tumores de CBI. La señalización de TGFß cambia la actividad de las células de cáncer de mama de la motilidad cohesiva a la de una sola célula, similar a lo que demostró el grupo Sahai para el cáncer de mama no inflamatorio77. Las células restringidas a la invasión colectiva eran capaces de invadir linfáticamente, pero no metástasis transmitidas por la sangre 77. El análisis de genes sobreexpresados en el IBC después de 4 horas de tratamiento con TGFß revela una red de interacción proteína-proteína con MYC, TP53, ESR1 y GSK3b como los componentes más centrales2. El IBC se caracteriza por un patrón de expresión nuclear elevada de SMAD2 y expresión nuclear atenuada de SMAD3. El patrón de tinción de SMAD es aún más pronunciado en los émbolos tumorales. Además, el efecto inductor de la motilidad celular del TGFß se reduce específicamente en las células IBC. Además, la señalización β del TGF en células de cáncer de mama no inflamatorias se propaga a través de vías dependientes de SMAD3. El tratamiento de las células IBC con TGFß resulta en la activación de MYC, un antagonista conocido de la señalización SMAD.
Summarium
IBC es una enfermedad única, con una clara curso de progresión. Aunque el IBC parece tener una tasa de incidencia relativamente baja, es responsable de un número desproporcionado de muertes por cáncer de mama al año en los Estados Unidos. A pesar de su terrible pronóstico, el conocimiento del IBC por parte del público e incluso los proveedores de salud sigue siendo bajo. Sin embargo, el progreso tanto en el tratamiento como en la comprensión de la base molecular de la enfermedad ha progresado en las últimas dos décadas. Con el establecimiento del Consorcio Internacional de Cáncer de Mama Inflamatorio (ibcic.org), el conocimiento de los RIG, el progreso en la investigación y el desarrollo de nuevos tratamientos y terapias aumentarán drásticamente.
Conflicto de intereses
Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que informar.Radunsky GS, van Golen KL. La comprensión actual de los determinantes moleculares de la metástasis inflamatoria del cáncer de mama. Metástasis Clin Exp. 2005; 22 (8): págs. 615 a 20.
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