CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. En animales de laboratorio, no se observaron efectos anticolinérgicos ni bloqueadores de los receptores alfa1-adrenérgicos. Además, no se observaron efectos sedantes ni otros efectos en el sistema nervioso central. Los estudios de distribución tisular radiomarcada en ratas indicaron que la fexofenadina no atraviesa la barrera hematoencefálica.

El clorhidrato de pseudoefedrina es una amina simpaticomimética activa por vía oral y ejerce una acción descongestiva sobre la mucosa nasal. El clorhidrato de pseudoefedrina es reconocido como un agente eficaz para el alivio de la congestión nasal debido a la rinitis alérgica. La pseudoefedrina produce efectos periféricos similares a los de la efedrina y efectos centrales similares, pero menos intensos, a las anfetaminas. Tiene el potencial de efectos secundarios excitatorios.

Farmacocinética

La farmacocinética del hidrocloruro de fexofenadina en sujetos con rinitis alérgica estacional fue similar a la de voluntarios sanos.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 horas después de una comida rica en grasas disminuyó la biodisponibilidad de fexofenadina en aproximadamente un 50% (AUC 42% y Cmax 54%). La farmacocinética de la pseudoefedrina no se vio afectada cuando se administró conjuntamente con una comida rica en grasas. Por lo tanto, ALLEGRA-D 24 HORAS debe tomarse con el estómago vacío con agua (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Un estudio farmacocinético tras dosis orales únicas y múltiples durante 7 días de ALLEGRA-D 24 HORAS (fexofenadina hcl 180 y pseudoefendrina hcl 240) en 66 voluntarios sanos mostró que la fexofenadina, el componente de liberación inmediata de ALLEGRA-D 24 HORAS (fexofenadina hcl 180 y pseudoefendrina hcl 240) , se absorbió rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas medias de 634 ng/ml y 674 ng/ml después de dosis únicas y dosis múltiples, respectivamente. La mediana del tiempo hasta la concentración máxima de fexofenadina fue de 1,8 a 2,0 horas después de la dosis. En el mismo estudio, las concentraciones plasmáticas máximas medias de pseudoefedrina, el componente de liberación prolongada de ALLEGRA-D 24 HORAS (fexofenadina hcl 180 y pseudoefendrina hcl 240) , fueron de 394 ng/ml y 495 ng/ml después de dosis únicas y múltiples, respectivamente, con una mediana de tiempo hasta la concentración máxima de 12 horas después de la dosis. Las concentraciones de pseudoefedrina al final del intervalo de dosificación (media: 172 ng/ml) en el estado estacionario fueron equivalentes a las observadas con un comprimido de clorhidrato de pseudoefedrina de comparación de 240 mg.Distribución

El clorhidrato de fexofenadina se une entre un 60% y un 70% a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina y glicoproteína ácida α1. Se desconoce la unión de la pseudoefedrina a proteínas en humanos. El clorhidrato de pseudoefedrina se distribuye ampliamente en sitios extravasculares (volumen de distribución aparente entre 2,6 y 3,5 L/kg).

Metabolismo

Aproximadamente el 5% de la dosis total de hidrocloruro de fexofenadina y menos del 1% de la dosis oral total de hidrocloruro de pseudoefedrina se eliminaron mediante metabolismo hepático.

Eliminación

La semivida de eliminación terminal media de fexofenadina fue de 14,6 horas tras la administración de los comprimidos de ALLEGRA-D 24 HORAS (fexofenadina hcl 180 y pseudoefendrina hcl 240) en voluntarios sanos, lo que concuerda con las observaciones de una administración separada. Los estudios de balance de masas en humanos documentaron una recuperación de aproximadamente el 80% y el 11% de la dosis de clorhidrato de-fexofenadina en las heces y la orina, respectivamente. Debido a que no se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del clorhidrato de fexofenadina, se desconoce si el componente fecal es principalmente un fármaco no absorbido o el resultado de la excreción biliar. La semivida terminal media de pseudoefedrina fue de 7 horas tras la administración de una dosis única de los comprimidos de ALLEGRA-D 24 HORAS (fexofenadina hcl 180 y pseudoefendrina hcl 240).

Se ha demostrado que la pseudoefedrina tiene una semivida de eliminación media de 4-6 horas, que depende del pH de la orina. La semivida de eliminación disminuye a un pH de orina inferior a 6 y puede aumentar a un pH de orina superior a 8.

Poblaciones especiales

La farmacocinética en poblaciones especiales (para insuficiencia renal, hepática y edad), obtenida tras una dosis única de 80 mg de hidrocloruro de fexofenadina, se comparó con la de voluntarios sanos en un estudio separado de diseño similar.

Efecto de la edad. En sujetos de edad avanzada ( ≥ 65 años de edad), los niveles plasmáticos máximos de fexofenadina fueron un 99% mayores que los observados en sujetos más jóvenes (<de 65 años de edad). La semivida media de eliminación de fexofenadina fue similar a la observada en sujetos más jóvenes.

Insuficiencia renal. En sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 41-80 ml/min) a grave (aclaramiento de creatinina 11-40 ml/min), los niveles plasmáticos máximos de fexofenadina fueron un 87% y un 111% mayores, respectivamente, y las semividas de eliminación medias fueron un 59% y un 72% mayores, respectivamente, que los observados en voluntarios sanos. Los niveles plasmáticos máximos en sujetos sometidos a diálisis (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) fueron un 82% mayores y la semivida fue un 31% mayor que la observada en voluntarios sanos. No se dispone de datos sobre la farmacocinética de la pseudoefedrina en sujetos con insuficiencia renal. Sin embargo, la mayor parte de la dosis oral de clorhidrato de pseudoefedrina (43 96%) se excreta inalterada en la orina. Por lo tanto, es probable que una disminución de la función renal disminuya significativamente el aclaramiento de la pseudoefedrina, prolongando así la semivida y produciendo acumulación. (Ver PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.)

Con insuficiencia hepática. La farmacocinética del hidrocloruro de fexofenadina en sujetos con enfermedad hepática no difiere sustancialmente de la observada en voluntarios sanos. Se desconoce el efecto sobre la farmacocinética de la pseudoefedrina.

Efecto del género. En varios ensayos, no se observaron diferencias clínicamente significativas relacionadas con el sexo en la farmacocinética del hidrocloruro de fexofenadina.

Farmacodinámica

Ronchas y brotes. Los estudios de abolladuras y erupciones cutáneas de histamina humana después de dosis únicas y dos veces al día de 20 mg y 40 mg de clorhidrato de fexofenadina demostraron que el fármaco exhibe un efecto antihistamínico en 1 hora, logra un efecto máximo a las 2-3 horas y aún se observa un efecto a las 12 horas. No hubo evidencia de tolerancia a estos efectos después de 28 días de administración. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones.

Efectos en el QTc. En perros (30 mg/kg por vía oral dos veces al día durante 5 días) y conejos (10 mg/kg por vía intravenosa durante 1 hora), el hidrocloruro de fexofenadina no prolongó el intervalo QTc a concentraciones plasmáticas que fueron al menos 7 y 15 veces, respectivamente, las concentraciones plasmáticas terapéuticas en el hombre (en base a una dosis de hidrocloruro de fexofenadina de 180 mg una vez al día cuando se administró como ALLEGRA-D 24 HORAS). No se observó ningún efecto sobre la corriente del canal de calcio, la corriente retardada del canal K+ o la duración del potencial de acción en los miocitos de cobaya, la corriente Na+ en los miocitos neonatales de rata, ni sobre el canal rectificador retardado K+ clonado del corazón humano a concentraciones de hasta 1 x 10-5 M de fexofenadina. Esta concentración fue al menos 8 veces la concentración plasmática terapéutica en el hombre (basada en una dosis de 180 mg de hidrocloruro de fexofenadina una vez al día).

No se observó un aumento estadísticamente significativo en el intervalo QTc medio en comparación con placebo en 714 sujetos con rinitis alérgica estacional a los que se administraron cápsulas de hidrocloruro de fexofenadina en dosis de 60 mg a 240 mg dos veces al día durante 2 semanas o en 40 voluntarios sanos a los que se administró hidrocloruro de fexofenadina en solución oral en dosis de hasta 400 mg dos veces al día durante 6 días.

Un estudio de 1 año diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad de 240 mg de clorhidrato de fexofenadina (n=240) en comparación con placebo (n=237) en voluntarios sanos, no reveló un aumento estadísticamente significativo en el intervalo QTc medio para el grupo tratado con clorhidrato de fexofenadina cuando se evaluó el tratamiento previo y 1, 2, 3, 6, 9, y 12 meses de tratamiento.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

Estudios clínicos

No se realizaron estudios clínicos de eficacia y seguridad con ALLEGRA-D Comprimidos de liberación prolongada de 24 HORAS (fexofenadina hcl 180 y pseudoefendrina hcl 240). La eficacia de ALLEGRA-D 24 HORAS (fexofenadina hcl 180 y pseudoefendrina hcl 240) para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional se basa en una extrapolación de la eficacia demostrada de ALLEGRA 180 mg y las propiedades descongestionantes nasales del clorhidrato de pseudoefedrina.

En un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de 2 semanas de duración en sujetos de 12 a 65 años de edad con rinitis alérgica estacional (n=863), clorhidrato de fexofenadina 180 mg una vez al día redujo significativamente las puntuaciones totales de síntomas (la suma de las puntuaciones individuales para estornudos, rinorrea, picazón en nariz/paladar/garganta, picazón/ojos llorosos/rojos) en comparación con placebo. Aunque el número de sujetos en algunos de los subgrupos fue pequeño, no hubo diferencias significativas en el efecto de fexofenadina hidrocloruro entre los subgrupos de sujetos definidos por sexo, edad y raza.