1.31.3.1 Agentes anticancerosos

Los agentes anticancerosos han sido un enfoque para el desarrollo de medicamentos durante muchos años. Tras el éxito del cisplatino, Pt (NH3)2Cl2, que es uno de los tres medicamentos contra el cáncer más recetados, se han probado muchos otros compuestos metálicos, entre ellos muchos organometálicos. Hasta el día de hoy, sin embargo, ninguno de estos compuestos ha superado con éxito los ensayos clínicos.

Köpf y Köpf-Maier han demostrado un efecto antiproliferativo para los metalocenos. Incluso las sales simples de ferrocenio demostraron tener un efecto antiproliferativo en ciertos tipos de células cancerosas. El mecanismo de acción aún no se ha dilucidado y se propusieron varias dianas, incluyendo el ADN nuclear, la pared celular y la enzima topoisomerasa. Osella et al. demostró que las sales de ferrocenio pueden generar radicales hidroxilo en soluciones fisiológicas.73,74 No está claro si estos radicales dañan el ADN u otros objetivos, como por ejemplo, la pared celular. Además, hay informes contradictorios sobre si el estado redox de los átomos de hierro es crucial para la citotoxicidad. Neuse y sus compañeros de trabajo encontraron una citotoxicidad significativamente mayor cuando los ferrocenos se unieron a soportes poliméricos.75-77

Para los dihaluros metalocénicos doblados, se establecieron relaciones estructura-actividad para los haluros y la sustitución de los anillos Cp.78-81 También se estudiaron en detalle las reacciones de hidrólisis con una perspectiva de estabilidad acuosa. Los estudios modelo con aminoácidos, ácidos nucleicos, proteínas y plasma sanguíneo proporcionaron más información sobre el mecanismo de acción.82 compuestos de titanio fueron los más activos, y el dicloruro de titanoceno ha entrado en ensayos clínicos.83 Aunque muy prometedora en modelos animales, la respuesta clínica no fue lo suficientemente alentadora como para justificar la continuación de los ensayos, que recientemente se abandonaron para el dicloruro de titanoceno. Debido a su descomposición y baja solubilidad en agua, también hubo problemas con la formulación del fármaco. Debido principalmente a que el dicloruro de titanoceno parece superficialmente similar al cisplatino con dos ligandos de halogenuros en una posición cis, se asumió un modo de acción relacionado, es decir, la unión al ADN y, finalmente, la apoptosis de la célula cancerosa.84-86 A pesar de mucho esfuerzo, en ningún momento se obtuvo evidencia clara de tal modo de acción. En su lugar,se propuso la unión del Ti a la transferrina después de la hidrólisis, 87 e incluso se observó un efecto estimulante de las especies acuosas de Ti en las células cancerosas de mama dependientes de hormonas.88 Para evitar algunos de estos problemas, recientemente se han propuesto modificaciones. Los titanocenos con grupos amino se sintetizaron para aumentar la solubilidad acuosa, y los ansa-titanocenos exhiben una estabilidad hidrolítica mucho mayor.89-91 Ambos grupos de compuestos muestran una actividad biológica prometedora.

La investigación también se ha concentrado en los derivados del molibdoceno. Se obtuvieron varias estructuras de rayos X con el fragmento Cp2Mo coordinado con nucleobases.92-94 Además, se realizaron extensos estudios espectroscópicos, principalmente por RMN de 1H y 31P, en solución.93,95-97 Aunque Cp2MoCl2 fue originalmente menos activo que Cp2TiCl2, a la larga puede ser una estructura de plomo más exitosa.97 Harding y sus compañeros de trabajo investigaron la captación celular y la localización intracelular de diferentes dihaluros de metaloceno doblados por fluorescencia de rayos X.98,99 Solo se detectaron niveles bajos de Ti y V dentro de las células, y solo el Mo parecía acumularse en cantidades significativas en los núcleos celulares (Figura 2). Estos hallazgos concuerdan bien con la noción de que todos los metalocenos tienen un perfil biológico diferente. Curiosamente, también se demostró que el dicloruro de molibdeno hidroliza ésteres de fosfato y, por lo tanto, es un caso raro de una nucleasa organometálica.100,101

la Figura 2. Distribución de compuestos metálicos en el interior de una sola célula estudiada por fluorescencia de rayos X: (a) Cp2TiCl2 apenas se encuentra dentro de la célula, (b) Cp2MoCl2 está bien absorbido y parcialmente acumulado en el núcleo, y (c) K sirve como referencia.

Los arenos de rutenio son otra clase interesante de organometálicos con actividad anticancerígena comprobada.102 El complejo más activo + 1 (Esquema 11) tuvo una actividad comparable al carboplatino frente a una línea celular de cáncer de ovario humano.103,104 Se ha estudiado la interacción de este compuesto con diferentes biomoléculas y, de nuevo, se ha sugerido que el ADN es el objetivo principal.105,106 Sin embargo, no está claro en la actualidad qué eventos después de la unión inicial del fármaco conducen a la muerte celular. Sadler y sus compañeros de trabajo resolvieron la estructura co-cristalina de la lisozima con el fin de arrojar más luz sobre las posibles interacciones de esta clase de organometálicos con proteínas.107 Como se puede ver en el Esquema 12, el compuesto organometálico ocupa una bolsa de la proteína, pero ambos iones cloruro permanecen coordinados con la Ur en las condiciones de cristalización y un anillo de imidazol de una histidina se une al átomo de la Ur.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative («ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108,109 El tamoxifeno, un modulador selectivo de receptores de estrógeno (SERM), es el fármaco de primera línea para pacientes con cáncer de mama dependiente de hormonas. Funciona mediante la unión competitiva al receptor de estrógeno (ERa), reprimiendo así la transcripción de ADN mediada por estradiol en el tejido tumoral.110 Aunque el tamoxifeno es un fármaco altamente activo, no funciona en cánceres independientes de hormonas, que constituyen aproximadamente un tercio de todos los pacientes. Además, la expresión de la ERA puede regularse a la baja bajo el tratamiento con tamoxifeno, lo que hace que el medicamento sea ineficaz.

Esquema 13.

El ferrocifeno es un derivado del tamoxifeno, en el que uno de los anillos fenilo ha sido reemplazado por un grupo ferrocenilo (Esquema 13). Es tan activo como el tamoxifeno en líneas celulares cancerosas dependientes de hormonas. Sorprendentemente, también es activo contra líneas celulares cancerosas independientes de las hormonas.También se probaron otros 109 fragmentos organometálicos en lugar del grupo ferrocenilo, pero se encontró que estaban inactivos en la prueba posterior.88,109,111 Esto sugiere dos modos de acción diferentes para el ferrocifeno. Además de la unión similar al tamoxifeno al receptor ERa, que se demostró de forma independiente109,debe existir una segunda vía que depende críticamente del metal. En un estudio elegante, la activación redox se ha propuesto como el segundo modo de acción.112 El metabolito activo hidroxiferrocifeno se oxida fácilmente y produce un intermediario metódico de la chinona que se activa para el ataque nucleofílico por nucleófilos. Los extensos estudios de relación estructura–actividad en correlación con las propiedades electroquímicas apoyan esta hipótesis. Es particularmente notable, y muy alentador para el químico organometálico, que la actividad redox del metaloceno es la clave para una actividad biológica adicional que excede la de un análogo puramente orgánico. Esta idea, que está relacionada con el concepto de «estrés oxidativo» en relación con las especies reactivas de oxígeno (ROS), de hecho se ha sugerido previamente113 y está ganando una nueva popularidad recientemente.72

Los complejos de Co2(CO)6(alquino) representan otra clase de moléculas con propiedades antiproliferativas en las células cancerosas. Los derivados de inhibidores bien conocidos de las enzimas de la ciclooxigenasa (COX) fueron particularmente activos.114-117 Muchos analgésicos y antiinflamatorios son inhibidores de COX. Esta clase se conoce comúnmente como antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se ha señalado la relación entre inflamación y cáncer y se han publicado inhibidores orgánicos irreversibles de la COX-2.119 El derivado metálico más activo en la actualidad es el complejo hexacarbonilo dicobáltico de (2-propin-1-il)acetilsalicilato (Co-ASS, 4; Esquema 13). que se deriva del medicamento ácido acetilsalicílico (Aspirina®).120 Este compuesto es un potente inhibidor de la COX. Su efecto antiproliferativo es mayor que el del cisplatino, y los complejos de Co eran generalmente más activos que los derivados sin metales. También se evaluaron otras dianas celulares, y la captación celular de Co se cuantificó mediante espectroscopia de absorción atómica (AAS).117.120 En cuanto al ferrocifeno, parece estar involucrado un modo de acción adicional específico para metales. En este contexto, pero aparentemente sin relación, se han investigado computacionalmente los intermedios reactivos derivados del Co2(CO)6(alquinos).121

Finalmente, Schmalz y sus colaboradores descubrieron recientemente otra clase de carbonilos metálicos con propiedades antineoplásicas.122 Probaron derivados carbonílicos de hierro de nucleósidos, como el 5 (Esquema 13). Para esta serie de compuestos, emerge una clara relación estructura–actividad.123 Los derivados más activos tienen valores de IC90 en el rango bajo de µM frente a líneas celulares de BJAB. Además, derivados seleccionados de esta clase de compuestos mostraron una buena actividad in vitro contra las células leucémicas de pacientes con resistencia adquirida contra medicamentos anticancerosos comunes. También se investigó el mecanismo de muerte celular. Aunque las células BJAB finalmente fueron apoptóticas, la apoptosis no parecía ser iniciada por las cascadas de señalización regulares.122,123 Se está investigando más a fondo, 124 y es ciertamente interesante observar que los compuestos organometálicos pueden invocar un nuevo mecanismo de acción.