KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

ZYVOX ist ein antibakterielles Medikament .

Pharmakodynamik

In einer randomisierten, positiv- und placebokontrollierten Crossover-QT-Studie erhielten 40 gesunde Probanden eine einzelne ZYVOX 600 mg-Dosis über eine 1-stündige IV-Infusion, eine einzelne ZYVOX 1.200 mg-Dosis über eine 1-stündige IV-Infusion, Placebo und eine einzelne orale Dosis positiver Kontrolle. Sowohl bei der 600-mg- als auch bei der 1.200-mg-ZYVOX-Dosis wurde kein signifikanter Effekt auf das QTc-Intervall bei maximaler Plasmakonzentration oder zu einem anderen Zeitpunkt festgestellt.

Pharmakokinetik

Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Linezolid bei Erwachsenen nach oraler und intravenöser Einzel- und Mehrfachgabe sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Die Plasmakonzentrationen von Linezolid im Steady State nach oraler Gabe von 600 mg alle 12 Stunden sind in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 8: Mittlere (Standardabweichung) pharmakokinetische Parameter von Linezolid bei Erwachsenen

Abbildung 1: Plasmakonzentrationen von Linezolid bei Erwachsenen im Steady State nach oraler Gabe alle 12 Stunden (Mittelwert ± Standardabweichung, n=16)

Resorption

Linezolid wird nach oraler Dosierung weitgehend resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 1 bis 2 Stunden nach der Dosierung erreicht, und die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100%. Daher kann Linezolid oral oder intravenös ohne Dosisanpassung verabreicht werden.

Linezolid kann unabhängig vom Zeitpunkt der Mahlzeiten angewendet werden. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration wird von 1,5 Stunden auf 2,2 Stunden verzögert und die Cmax wird um etwa 17% verringert, wenn fettreiche Lebensmittel mit Linezolid verabreicht werden. Die als AUC0-∞ gemessene Gesamtexposition ist jedoch unter beiden Bedingungen ähnlich.

Verteilung

Tier- und humanpharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass Linezolid sich leicht in gut durchblutetes Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Linezolid beträgt ca. 31% und ist konzentrationsunabhängig. Das Verteilungsvolumen von Linezolid im Steady-State betrug bei gesunden erwachsenen Probanden durchschnittlich 40 bis 50 Liter.

Linezolid-Konzentrationen wurden in verschiedenen Flüssigkeiten von einer begrenzten Anzahl von Probanden in freiwilligen Phase-1-Studien nach Mehrfachdosierung von Linezolid bestimmt. Das Verhältnis von Linezolid im Speichel zu Plasma betrug 1,2 zu 1 und das Verhältnis von Linezolid im Schweiß zu Plasma 0,55 zu 1.

Metabolismus

Linezolid wird hauptsächlich durch Oxidation des Morpholinrings metabolisiert, was zu zwei inaktiven ringgeöffneten Carbonsäuremetaboliten führt: der Aminoethoxyessigsäuremetabolit (A) und der Hydroxyethylglycinmetabolit (B). Es wird angenommen, dass die Bildung von Metabolit A über einen enzymatischen Weg erfolgt, während Metabolit B in vitro durch einen nicht-enzymatischen chemischen Oxidationsmechanismus vermittelt wird. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Linezolid minimal metabolisiert wird und durch menschliches Cytochrom P450 vermittelt werden kann. Der Stoffwechselweg von Linezolid ist jedoch nicht vollständig verstanden.

Ausscheidung

Die nicht-renale Clearance macht etwa 65% der Gesamtclearance von Linezolid aus. Unter Steady-State-Bedingungen treten etwa 30% der Dosis im Urin als Linezolid, 40% als Metabolit B und 10% als Metabolit A auf. Die mittlere renale Clearance von Linezolid beträgt 40 ml/min, was auf eine tubuläre Nettoresorption hindeutet.

Praktisch kein Linezolid erscheint im Kot, während ungefähr 6% der Dosis als Metabolit B und 3% als Metabolit A im Kot erscheinen.

Bei steigenden Dosen von Linezolid wurde ein geringer Grad an Nichtlinearität der Clearance beobachtet, was auf eine geringere renale und nicht-renale Clearance von Linezolid bei höheren Konzentrationen zurückzuführen zu sein scheint. Der Unterschied in der Clearance war jedoch gering und spiegelte sich nicht in der scheinbaren Eliminationshalbwertszeit wider.

Spezifische Populationen

Geriatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Linezolid ist bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) nicht signifikant verändert. Daher ist eine Dosisanpassung für geriatrische Patienten nicht erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Linezolid nach einer intravenösen Einzeldosis wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von der Geburt bis zum 17. Lebensjahr (einschließlich Früh- und Vollzeitgeborenen), bei gesunden jugendlichen Probanden im Alter von 12 bis 17 Jahren und bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Woche bis zum 12. Lebensjahr untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Linezolid sind in Tabelle 9 für die untersuchten pädiatrischen Populationen und gesunden erwachsenen Probanden nach Verabreichung intravenöser Einzeldosen zusammengefasst.

Die Cmax und das Verteilungsvolumen (Vss) von Linezolid sind bei pädiatrischen Patienten unabhängig vom Alter ähnlich. Die Plasmaclearance von Linezolid variiert jedoch in Abhängigkeit vom Alter. Mit Ausnahme von Frühgeborenen im Alter von weniger als einer Woche ist die gewichtsbasierte Clearance in den jüngsten Altersgruppen von < 1 Woche bis 11 Jahren am schnellsten, was zu einer niedrigeren systemischen Einzeldosis-Exposition (AUC) und einer kürzeren Halbwertszeit im Vergleich zu Erwachsenen führt. Mit zunehmendem Alter der pädiatrischen Patienten nimmt die gewichtsbasierte Clearance von Linezolid allmählich ab, und im Jugendalter nähern sich die mittleren Clearance-Werte denen, die für die erwachsene Bevölkerung beobachtet wurden. Es gibt eine erhöhte interindividuelle Variabilität der Linezolid-Clearance und der systemischen Arzneimittelexposition (AUC) in allen pädiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Erwachsenen.

Ähnliche tägliche AUC-Mittelwerte wurden bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zum Alter von 11 Jahren, die alle 8 Stunden verabreicht wurden, im Vergleich zu Jugendlichen oder Erwachsenen, die alle 12 Stunden verabreicht wurden, beobachtet. Daher sollte die Dosierung für pädiatrische Patienten bis 11 Jahre alle 8 Stunden 10 mg/ kg betragen. Pädiatrische Patienten ab 12 Jahren sollten alle 12 Stunden 600 mg erhalten .

Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter von Linezolid in der Pädiatrie und bei Erwachsenen nach einmaliger intravenöser Infusion von 10 mg/kg oder 600 mg Linezolid (Mittelwert: (%CV); )

Geschlecht

Frauen haben ein etwas geringeres Verteilungsvolumen von Linezolid als Männer. Die Plasmakonzentrationen sind bei Frauen höher als bei Männern, was teilweise auf Körpergewichtsunterschiede zurückzuführen ist. Nach einer Dosis von 600 mg ist die mittlere orale Clearance bei Frauen etwa 38% niedriger als bei Männern. Es gibt jedoch keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der mittleren scheinbaren Eliminationsratenkonstante oder Halbwertszeit. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die Arzneimittelexposition bei Frauen wesentlich über die bekanntermaßen gut verträglichen Werte hinaus ansteigt. Daher scheint eine Dosisanpassung nach Geschlecht nicht erforderlich zu sein.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik des Ausgangsarzneimittels Linezolid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert; die beiden Primärmetaboliten von Linezolid akkumulieren jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wobei die Akkumulation mit dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zunimmt (siehe Tabelle 10). Die Pharmakokinetik von Linezolid und seinen beiden Metaboliten wurde auch bei Hämodialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) untersucht. In der ESRD-Studie erhielten 14 Patienten 14,5 Tage lang alle 12 Stunden Linezolid 600 mg (siehe Tabelle 11). Da unabhängig von der Nierenfunktion ähnliche Plasmakonzentrationen von Linezolid erreicht werden, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen. Da jedoch keine Informationen über die klinische Bedeutung der Akkumulation der primären Metaboliten vorliegen, sollte die Anwendung von Linezolid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegen die potenziellen Risiken einer Akkumulation dieser Metaboliten abgewogen werden. Sowohl Linezolid als auch die beiden Metaboliten werden durch Hämodialyse eliminiert. Es liegen keine Informationen über die Wirkung der Peritonealdialyse auf die Pharmakokinetik von Linezolid vor. Ungefähr 30% einer Dosis wurden in einer 3-stündigen Hämodialysesitzung eliminiert, die 3 Stunden nach der Verabreichung der Linezolid-Dosis begann; Daher sollte Linezolid nach der Hämodialyse verabreicht werden.

Tabelle 10: Mittlere (Standardabweichung) AUCs und Eliminationshalbwertszeiten von Linezolid und Metaboliten A und B bei Patienten mit unterschiedlich starker Nierenfunktionsstörung nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Linezolid

Tabelle 11: Mittlere (Standardabweichung) AUCs und Eliminationshalbwertszeiten von Linezolid und Metaboliten A und B bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) Nach Verabreichung von 600 mg Linezolid alle 12 Stunden über 14, 5 Tage

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Linezolid ist bei Patienten (n = 7) mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) nicht verändert. Auf der Grundlage der verfügbaren Informationen wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik von Linezolid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 metabolisiert werden

Linezolid ist kein Induktor von Cytochrom P450 (CYP450) bei Ratten. Darüber hinaus hemmt Linezolid nicht die Aktivitäten klinisch signifikanter humaner CYP-Isoformen (z. B. 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Daher ist nicht zu erwarten, dass Linezolid die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflusst, die durch diese Hauptenzyme metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Linezolid verändert die pharmakokinetischen Eigenschaften von (S) -Warfarin, das weitgehend durch CYP2C9 metabolisiert wird, nicht wesentlich. Arzneimittel wie Warfarin und Phenytoin, die CYP2C9-Substrate sind, können mit Linezolid ohne Änderung des Dosierungsschemas verabreicht werden.

Antibakterielle Arzneimittel

Aztreonam

Die Pharmakokinetik von Linezolid oder Aztreonam wird bei gleichzeitiger Anwendung nicht verändert.

Gentamicin

Die Pharmakokinetik von Linezolid oder Gentamicin wird bei gleichzeitiger Anwendung nicht verändert.

Antioxidantien

Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit Linezolid und den Antioxidantien Vitamin C und Vitamin E wurde an gesunden Probanden untersucht. Die Probanden erhielten an Tag 1 eine orale Dosis von 600 mg Linezolid und an Tag 8 eine weitere Dosis von 600 mg Linezolid. An den Tagen 2-9 erhielten die Probanden entweder Vitamin C (1.000 mg / Tag) oder Vitamin E (800 IE / Tag). Die AUC0-∞ von Linezolid erhöhte sich bei gleichzeitiger Anwendung von Vitamin C um 2,3% und bei gleichzeitiger Anwendung von Vitamin E um 10,9%.

Starke CYP-3A4-Induktoren

Rifampicin: Die Wirkung von Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Linezolid wurde in einer Studie an 16 gesunden erwachsenen Männern untersucht. Freiwillige erhielten orales Linezolid 600 mg zweimal täglich für 5 Dosen mit und ohne Rifampicin 600 mg einmal täglich für 8 Tage. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Linezolid führte zu einer Abnahme der Cmax von Linezolid um 21% und der AUC0-12 von Linezolid um 32% . Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht vollständig verstanden und kann mit der Induktion von Leberenzymen zusammenhängen. Andere starke Induktoren von Leberenzymen (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) könnten eine ähnliche oder geringere Abnahme der Linezolid-Exposition verursachen.

Monoaminoxidase-Hemmung

Linezolid ist ein reversibler, nichtselektiver Inhibitor der Monoaminoxidase. Daher hat Linezolid das Potenzial für Wechselwirkungen mit adrenergen und serotonergen Wirkstoffen.

Adrenerge Mittel

Bei einigen Personen, die ZYVOX erhalten, kann es zu einer reversiblen Verstärkung der Pressorreaktion auf indirekt wirkende Sympathomimetika, Vasopressoren oder dopaminerge Mittel kommen. Häufig verwendete Medikamente wie Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin wurden speziell untersucht. Die Anfangsdosen von adrenergen Wirkstoffen wie Dopamin oder Adrenalin sollten reduziert und titriert werden, um die gewünschte Reaktion zu erzielen.

Tyramin: Bei normalen erwachsenen Patienten, die Linezolid- und Tyramin-Dosen von mehr als 100 mg erhielten, wurde eine signifikante Druckreaktion beobachtet. Daher müssen Patienten, die Linezolid erhalten, den Verzehr großer Mengen von Lebensmitteln oder Getränken mit hohem Tyramingehalt vermeiden .

Pseudoephedrin-HCl oder Phenylpropanolamin-HCl: Eine reversible Verstärkung der Druckreaktion von Pseudoephedrin-HCl (PSE) oder Phenylpropanolamin-HCl (PPA) wird beobachtet, wenn Linezolid gesunden normotensiven Probanden verabreicht wird . Eine ähnliche Studie wurde bei hypertensiven Patienten nicht durchgeführt. In den an normotensiven Probanden durchgeführten Interaktionsstudien wurden die Blutdruck- und Herzfrequenzeffekte von Placebo, PPA oder PSE allein, Linezolid allein und der Kombination von Linezolid im Steady-State (600 mg alle 12 Stunden über 3 Tage) mit zwei Dosen PPA (25 mg) oder PSE (60 mg) im Abstand von 4 Stunden untersucht. Die Herzfrequenz wurde von keiner der Behandlungen beeinflusst. Der Blutdruck war bei beiden Kombinationstherapien erhöht. Maximale Blutdruckwerte wurden 2 bis 3 Stunden nach der zweiten PPA- oder PSE-Dosis beobachtet und kehrten 2 bis 3 Stunden nach dem Höhepunkt zum Ausgangswert zurück. Die Ergebnisse der PPA-Studie zeigen den mittleren (und den Bereich) maximalen systolischen Blutdruck in mm Hg: Placebo = 121 (103 bis 158); Linezolid allein = 120 (107 bis 135); PPA allein = 125 (106 bis 139); PPA mit Linezolid = 147 (129 bis 176). Die Ergebnisse der PSE-Studie ähnelten denen der PPA-Studie. Der mittlere maximale Anstieg des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert betrug 32 mm Hg (Bereich: 20-52 mm Hg) und 38 mm Hg (Bereich: 18-79 mm Hg) bei gleichzeitiger Anwendung von Linezolid mit Pseudoephedrin bzw.

Serotonerge Wirkstoffe

Dextromethorphan

Die mögliche Arzneimittelwechselwirkung mit Dextromethorphan wurde an gesunden Probanden untersucht. Die Probanden erhielten Dextromethorphan (zwei 20-mg-Dosen im Abstand von 4 Stunden) mit oder ohne Linezolid. Bei normalen Probanden, die Linezolid und Dextromethorphan erhielten, wurden keine Wirkungen auf das Serotonin-Syndrom (Verwirrtheit, Delirium, Unruhe, Zittern, Erröten, Diaphorese, Hyperpyrexie) beobachtet.

Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Linezolid ist ein synthetisches antibakterielles Mittel der Oxazolidinon-Klasse, das klinisch nützlich bei der Behandlung von Infektionen ist, die durch aerobe grampositive Bakterien verursacht werden. Das In-vitro-Wirkungsspektrum von Linezolid umfasst auch bestimmte gramnegative Bakterien und anaerobe Bakterien. Linezolid bindet an eine Stelle auf der bakteriellen 23S-ribosomalen RNA der 50S-Untereinheit und verhindert die Bildung eines funktionellen 70S-Initiationskomplexes, der für die bakterielle Reproduktion essentiell ist. Die Ergebnisse von Time-Kill-Studien haben gezeigt, dass Linezolid bakteriostatisch gegen Enterokokken und Staphylokokken wirkt. Bei Streptokokken erwies sich Linezolid für die Mehrzahl der Isolate als bakterizid.

Resistenz

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Punktmutationen in der 23S-rRNA mit einer Linezolid-Resistenz assoziiert sind. Berichte über Vancomycin-resistente Enterococcus faecium, die während der klinischen Anwendung von Linezolid resistent wurden, wurden veröffentlicht. Es gibt Berichte darüber, dass Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) während der klinischen Anwendung eine Resistenz gegen Linezolid entwickelt. Die Linezolid-Resistenz in diesen Organismen ist mit einer Punktmutation in der 23S-rRNA (Substitution von Thymin durch Guanin an Position 2576) des Organismus verbunden. Organismen, die über Mutationen in chromosomalen Genen, die für 23S-rRNA oder ribosomale Proteine (L3 und L4) kodieren, gegen Oxazolidinone resistent sind, sind im Allgemeinen kreuzresistent gegen Linezolid. Auch Linezolid-Resistenzen bei Staphylokokken, die durch das Enzym Methyltransferase vermittelt werden, wurden berichtet. Diese Resistenz wird durch das cfr-Gen (Chloramphenicol-Florfenicol) vermittelt, das sich auf einem Plasmid befindet, das zwischen Staphylokokken übertragbar ist.

Wechselwirkungen mit anderen antimikrobiellen Arzneimitteln

In-vitro-Studien haben eine Additivität oder Indifferenz zwischen Linezolid und Vancomycin, Gentamicin, Rifampicin, Imipenem-Cilastatin, Aztreonam, Ampicillin oder Streptomycin gezeigt.

Es wurde gezeigt, dass Linezolid sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen gegen die meisten Isolate der folgenden Mikroorganismen wirksam ist .

Grampositive Bakterien

Enterococcus faecium (nur Vancomycin-resistente Isolate)
Staphylococcus aureus (einschließlich Methicillin-resistenter Isolate)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Die folgenden In-vitro-Daten sind verfügbar, ihre klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt. Mehr als 90% der folgenden Bakterien weisen in vitro eine MHK auf, die kleiner oder gleich dem Linezolid-anfälligen Haltepunkt für Organismen ähnlicher Gattung ist. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linezolid bei der Behandlung klinischer Infektionen aufgrund dieser Bakterien wurde in angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien nicht nachgewiesen.

Gram-positive Bacteria

Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates)
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates)
Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates)
Staphylococcus haemolyticus
Viridans group streptococci

Gram-negative Bacteria

Pasteurella multocida

Susceptibility Testing

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Die Zielorgane der Linezolid-Toxizität waren bei juvenilen und adulten Ratten und Hunden ähnlich. Dosis- und zeitabhängige Myelosuppression, wie durch Knochenmarkshypozellularität / verminderte Hämatopoese, verminderte extramedulläre Hämatopoese in Milz und Leber sowie verminderte Spiegel zirkulierender Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten belegt, wurden in Tierstudien beobachtet. Lymphoide Depletion trat in Thymus, Lymphknoten und Milz auf. Im Allgemeinen waren die lymphoiden Befunde mit Anorexie, Gewichtsverlust und Unterdrückung der Körpergewichtszunahme verbunden, was zu den beobachteten Effekten beigetragen haben könnte.

Bei Ratten, denen Linezolid 6 Monate lang oral verabreicht wurde, wurde bei 80 mg/ kg / Tag eine nicht reversible, minimale bis leichte axonale Degeneration der Ischiasnerven beobachtet; Eine minimale Degeneration des Ischiasnervs wurde auch bei 1 Männchen bei dieser Dosis nach einer 3-monatigen Zwischennekropsie beobachtet. Eine empfindliche morphologische Bewertung von perfusionfixierten Geweben wurde durchgeführt, um Hinweise auf eine Degeneration des Sehnervs zu untersuchen. Eine minimale bis mäßige Sehnervendegeneration war bei 2 männlichen Ratten nach 6-monatiger Dosierung offensichtlich, aber die direkte Beziehung zum Arzneimittel war aufgrund der akuten Natur des Befunds und seiner asymmetrischen Verteilung nicht eindeutig. Die beobachtete Nervendegeneration war mikroskopisch vergleichbar mit der spontanen einseitigen Sehnervendegeneration, die bei alternden Ratten berichtet wurde, und kann eine Verschlimmerung der allgemeinen Hintergrundveränderung sein.

Diese Effekte wurden bei Expositionsniveaus beobachtet, die mit denen vergleichbar sind, die bei einigen menschlichen Probanden beobachtet wurden. Die hämatopoetischen und lymphoiden Wirkungen waren reversibel, obwohl in einigen Studien die Umkehrung innerhalb der Dauer der Erholungsphase unvollständig war.

Klinische Studien

Erwachsene

Nosokomiale Pneumonie

Erwachsene Patienten mit klinisch und radiologisch dokumentierter nosokomialer Pneumonie wurden in eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde Studie aufgenommen. Die Patienten wurden 7 bis 21 Tage lang behandelt. Eine Gruppe erhielt ZYVOX I.V. Injektion 600 mg alle 12 Stunden, und die andere Gruppe erhielt Vancomycin 1 g alle 12 Stunden intravenös. Beide Gruppen erhielten gleichzeitig Aztreonam (1 bis 2 g alle 8 Stunden intravenös), das bei klinischer Indikation fortgesetzt werden konnte. An der Studie nahmen 203 mit Linezolid behandelte und 193 mit Vancomycin behandelte Patienten teil. Einhundertzweiundzwanzig (60%) mit Linezolid behandelte Patienten und 103 (53%) mit Vancomycin behandelte Patienten waren klinisch auswertbar. Die Heilungsraten bei klinisch auswertbaren Patienten betrugen 57% bei mit Linezolid behandelten Patienten und 60% bei mit Vancomycin behandelten Patienten. Die Heilungsraten bei klinisch auswertbaren Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie betrugen 47% bei mit Linezolid behandelten Patienten und 40% bei mit Vancomycin behandelten Patienten. Eine modifizierte Intent-to-Treat (MITT) -Analyse von 94 mit Linezolid behandelten Patienten und 83 mit Vancomycin behandelten Patienten umfasste Probanden, die vor der Behandlung einen Erreger isoliert hatten. Die Heilungsraten in der MITT-Analyse betrugen 57% bei mit Linezolid behandelten Patienten und 46% bei mit Vancomycin behandelten Patienten. Die Heilungsraten nach Pathogenen für mikrobiologisch auswertbare Patienten sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Heilungsraten beim Test-of-Cure-Besuch für mikrobiologisch auswertbare erwachsene Patienten mit nosokomialer Pneumonie

Komplizierte Haut- und Hautstrukturinfektionen

Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen wurden in eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde Doppel-Dummy-Studie aufgenommen, in der Studienmedikamente, die intravenös verabreicht wurden, gefolgt von oral verabreichten Medikamenten für insgesamt 10 bis 21 Behandlungstage verglichen wurden. Eine Gruppe von Patienten erhielt ZYVOX I.V. Injektion 600 mg alle 12 Stunden, gefolgt von ZYVOX Tabletten 600 mg alle 12 Stunden; die andere Gruppe erhielt Oxacillin 2 g alle 6 Stunden intravenös gefolgt von Dicloxacillin 500 mg alle 6 Stunden oral. Patienten können gleichzeitig Aztreonam erhalten, wenn dies klinisch angezeigt ist. An der Studie nahmen 400 mit Linezolid behandelte und 419 mit Oxacillin behandelte Patienten teil. Zweihundertfünfundvierzig (61%) mit Linezolid behandelte Patienten und 242 (58%) mit Oxacillin behandelte Patienten waren klinisch auswertbar. Die Heilungsraten bei klinisch auswertbaren Patienten betrugen 90% bei mit Linezolid behandelten Patienten und 85% bei mit Oxacillin behandelten Patienten. Eine modifizierte Intent-to-Treat (MITT) -Analyse von 316 mit Linezolid behandelten Patienten und 313 mit Oxacillin behandelten Patienten umfasste Probanden, die alle Kriterien für den Studieneintritt erfüllten. Die Heilungsraten in der MITT-Analyse betrugen 86% bei mit Linezolid behandelten Patienten und 82% bei mit Oxacillin behandelten Patienten. Die Heilungsraten nach Pathogenen für mikrobiologisch auswertbare Patienten sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Heilungsraten beim Test-of-Cure-Besuch für mikrobiologisch auswertbare erwachsene Patienten mit komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen

Eine separate Studie lieferte zusätzliche Erfahrungen mit der Anwendung von ZYVOX bei der Behandlung von methicillinresistenten Staphylococcus aureus (MRSA) -Infektionen. Dies war eine randomisierte, offene Studie an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit dokumentierter oder vermuteter MRSA-Infektion.

Eine Gruppe von Patienten erhielt ZYVOX I.V. Injektion 600 mg alle 12 Stunden, gefolgt von ZYVOX Tabletten 600 mg alle 12 Stunden. Die andere Gruppe von Patienten erhielt Vancomycin 1 g alle 12 Stunden intravenös. Beide Gruppen wurden 7 bis 28 Tage lang behandelt und konnten gleichzeitig Aztreonam oder Gentamicin erhalten, wenn klinisch indiziert. Die Heilungsraten bei mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit MRSA-Haut- und Hautstrukturinfektionen betrugen 26/33 (79%) bei mit Linezolid behandelten Patienten und 24/33 (73%) bei mit Vancomycin behandelten Patienten.

Diabetische Fußinfektionen

Erwachsene Diabetiker mit klinisch dokumentierten komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen („diabetische Fußinfektionen“) wurden in eine randomisierte (Verhältnis 2:1), multizentrische, offene Studie aufgenommen, in der Studienmedikamente, die intravenös oder oral verabreicht wurden, für insgesamt 14 bis 28 Behandlungstage verglichen wurden. Eine Gruppe von Patienten erhielt ZYVOX 600 mg alle 12 Stunden intravenös oder oral; die andere Gruppe erhielt Ampicillin / Sulbactam 1,5 bis 3 g intravenös oder Amoxicillin / Clavulanat 500 bis 875 mg alle 8 bis 12 Stunden oral. In Ländern, in denen Ampicillin / Sulbactam nicht vermarktet wird, wurde Amoxicillin / Clavulanat 500 mg bis 2 g alle 6 Stunden für das intravenöse Regime verwendet. Patienten in der Vergleichsgruppe konnten auch mit Vancomycin 1 g alle 12 Stunden intravenös behandelt werden, wenn MRSA aus der Fußinfektion isoliert wurde. Patienten in beiden Behandlungsgruppen, bei denen gramnegative Bazillen von der Infektionsstelle isoliert wurden, konnten Aztreonam auch alle 8-12 Stunden intravenös mit 1 bis 2 g erhalten. Alle Patienten waren berechtigt, geeignete zusätzliche Behandlungsmethoden wie Debridement und Off-Loading zu erhalten, wie sie typischerweise bei der Behandlung von diabetischen Fußinfektionen erforderlich sind, und die meisten Patienten erhielten diese Behandlungen. In der Intent-to-Treat (ITT)-Studienpopulation befanden sich 241 mit Linezolid behandelte und 120 mit einem Vergleichsmedikament behandelte Patienten. Zweihundertzwölf (86%) mit Linezolid behandelte Patienten und 105 (85%) mit Vergleichsmedikamenten behandelte Patienten waren klinisch auswertbar. In der ITT-Population lagen die Heilungsraten bei 68.5% (165/241) der mit Linezolid behandelten Patienten und 64% (77/120) der mit einem Vergleichsmedikament behandelten Patienten, wobei diejenigen mit unbestimmten und fehlenden Ergebnissen als Misserfolg angesehen wurden. Die Heilungsraten bei den klinisch auswertbaren Patienten (mit Ausnahme derjenigen mit unbestimmten und fehlenden Ergebnissen) betrugen 83% (159/192) bzw. 73% (74/101) bei den mit Linezolid bzw. Eine kritische Post-hoc-Analyse konzentrierte sich auf 121 mit Linezolid behandelte und 60 mit Vergleichsmedikamenten behandelte Patienten, bei denen ein grampositiver Erreger von der Infektionsstelle oder aus Blut isoliert wurde, die weniger Anzeichen einer zugrunde liegenden Osteomyelitis aufwiesen als die gesamte Studienpopulation und die keine verbotenen antimikrobiellen Mittel erhielten. Basierend auf dieser Analyse betrugen die Heilungsraten bei den mit Linezolid behandelten Patienten 71% (86/121) und bei den mit dem Vergleichsmedikament behandelten Patienten 63% (38/60). Keine der oben genannten Analysen wurde für die Verwendung von Zusatztherapien angepasst. Die Heilungsraten nach Pathogenen für mikrobiologisch auswertbare Patienten sind in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14: Heilungsraten beim Test-of-Cure-Besuch für mikrobiologisch auswertbare erwachsene Patienten mit diabetischen Fußinfektionen

Vancomycin-resistente Enterokokkeninfektionen

Erwachsene Patienten mit dokumentierter oder vermuteter Vancomycin-resistenter Enterokokkeninfektion wurden in eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde Studie aufgenommen, in der eine hohe Dosis von ZYVOX (600 mg) mit einer niedrigen Dosis von ZYVOX (200 mg) verglichen wurde, die alle 12 Stunden entweder intravenös ) oder oral für 7 bis 28 Tage. Die Patienten könnten gleichzeitig Aztreonam oder Aminoglykoside erhalten. Es wurden 79 Patienten randomisiert zu hochdosiertem Linezolid und 66 zu niedrigdosiertem Linezolid randomisiert. Die Intent-to-Treat (ITT) -Population mit dokumentierter Vancomycin-resistenter Enterokokkeninfektion zu Studienbeginn bestand aus 65 Patienten im Hochdosis-Arm und 52 Patienten im Niedrigdosis-Arm.

Die Heilungsraten für die ITT-Population mit dokumentierter Vancomycin-resistenter Enterokokkeninfektion zu Studienbeginn sind in Tabelle 15 nach Infektionsquelle dargestellt. Diese Heilungsraten umfassen keine Patienten mit fehlenden oder unbestimmten Ergebnissen. Die Heilungsrate war im Hochdosisarm höher als im Niedrigdosisarm, obwohl der Unterschied auf dem Niveau von 0, 05 statistisch nicht signifikant war.

Tabelle 15: Heilungsraten beim Test-of-Cure-Besuch für erwachsene ITT-Patienten mit dokumentierten Vancomycin-resistenten Enterokokkeninfektionen zu Studienbeginn

Pädiatrische Patienten

Infektionen durch grampositive Bakterien

Eine Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie lieferte Erfahrungen mit der Anwendung von ZYVOX bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung von nosokomialer Pneumonie, komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen und anderen Infektionen durch grampositive bakterielle Erreger, einschließlich Methicillin-resistenter und -anfälliger Staphylococcus aureus und Vancomycin-resistenter Enterococcus faecium. Pädiatrische Patienten im Alter von Geburt bis 11 Jahren mit Infektionen, die durch die dokumentierten oder vermuteten grampositiven Bakterien verursacht wurden, wurden in eine randomisierte, offene, vergleichskontrollierte Studie aufgenommen. Eine Gruppe von Patienten erhielt ZYVOX I.V. Injektion 10 mg/kg alle 8 Stunden, gefolgt von ZYVOX zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 10 mg/kg alle 8 Stunden. Eine zweite Gruppe erhielt Vancomycin 10 bis 15 mg / kg intravenös alle 6 bis 24 Stunden, abhängig vom Alter und der renalen Clearance. Patienten mit bestätigten VRE-Infektionen wurden in einen dritten Arm der Studie eingeteilt und erhielten ZYVOX 10 mg / kg alle 8 Stunden intravenös und / oder oral. Alle Patienten wurden insgesamt 10 bis 28 Tage lang behandelt und konnten bei klinischer Indikation gleichzeitig gramnegative antibakterielle Arzneimittel erhalten. In der Intent-to-Treat (ITT) -Population wurden 206 Patienten auf Linezolid und 102 Patienten auf Vancomycin randomisiert. Die Heilungsraten für ITT-, MITT- und klinisch auswertbare Patienten sind in Tabelle 16 dargestellt. Nach Abschluss der Studie wurden 13 weitere Patienten im Alter von 4 Tagen bis 16 Jahren in eine offene Verlängerung des VRE-Arms der Studie aufgenommen. Tabelle 17 liefert klinische Heilungsraten nach Krankheitserregern für mikrobiologisch auswertbare Patienten, einschließlich mikrobiologisch auswertbarer Patienten mit Vancomycin-resistentem Enterococcus faecium aus der Verlängerung dieser Studie.

Tabelle 16: Heilungsraten beim Test-of-Cure-Besuch für Intent-to-Treat, modifizierte Intent-to-Treat und klinisch auswertbare pädiatrische Patienten für die Gesamtpopulation und nach ausgewählter Baseline-Diagnose

Tabelle 17: Heilungsraten beim Test-of-Cure-Besuch für mikrobiologisch auswertbare pädiatrische Patienten mit Infektionen durch grampositive Erreger