UNTERSUCHUNG

Wirksamkeitsvergleich zwischen Cimetidin und Zinksulfat bei der Behandlung von multiplen und widerspenstigen Warzen

Mariane StefaniI; Giuliana BottinoII; Elisa FontenelleIII; David Rubem AzulayIV

Ifacharzt für Dermatologie, Brasilianische Gesellschaft für Dermatologie, und Facharzt für Pädiatrie – Porto Alegre (RS), Brasilien
Iifacharzt für Dermatologie, Brasilianische Gesellschaft für Dermatologie, und Facharzt für Allgemeine klinische Praxis – Rio de Janeiro (RJ), Brasilien
iiiverantwortlich für Pädiatrische Dermatologie Ambulanz, Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia do RJ, Dermatologe, Hospital Municipal Jesus – Rio de Janeiro (RJ), Brasilien
IVLEITER des Dermatologischen Zentrums Professor Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia do Rio de Janeiro. Ordentlicher Professor an der Pontificia Universidade Catolica do Rio de Janeiro (PUC-RJ) und Assistent der Fundação Técnico-Educacional Souza Marques (FTESM) und der Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ) – Rio de Janeiro (RJ), Brasilien

Postanschrift

ZUSAMMENFASSUNG

HINTERGRUND: Warzen sind epitheliale Proliferationen auf Haut und Schleimhaut, die durch verschiedene Arten von HPV verursacht werden. Sie können je nach Immunstatus des Patienten spontan abnehmen oder an Anzahl und Größe zunehmen. Cimetidin und Zinksulfat haben wichtige Auswirkungen auf das Immunsystem und werden als Immunmodulatoren bei der Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt.ZIEL: Vergleich der Wirksamkeit von Cimetidin und Zinksulfat bei der Behandlung von multiplen und widerspenstigen Warzen.
METHODEN: Eine randomisierte doppelblinde prospektive Studie. Achtzehn Patienten mit multiplen Warzen wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Eine nahm 35 mg / kg / Tag Cimetidin (maximal 1200 mg / Tag) und die andere 10 mg / kg / Tag Zinksulfat (maximal 600 mg / Tag) für drei Monate.
Ergebnisse: Unter den 18 Patienten, die an der Studie teilnahmen, nahmen neun Cimetidin und neun Zinksulfat ein. Nur ein Patient in der Zinksulfatgruppe beendete die Behandlung aufgrund von Übelkeit und Erbrechen nicht. Fünf Patienten, die mit Zinksulfat behandelt wurden, wurden geheilt und nur einer zeigte keine Veränderungen der Läsionen. Unter der Gruppe, die mit Cimetidin behandelt wurde, zeigten fünf keine Veränderungen der Läsionen und vier zeigten eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert unter 30%.
SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die Zinksulfatdosis von 10 mg / kg / Tag scheint bei der Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit multiplen und schwer zu behandelnden Warzen wirksamer zu sein als Cimetidin. Die geringe Anzahl der Patienten ließ jedoch keine endgültige Schlussfolgerung zu.

Schlüsselwörter: Cimetidin; Papillomarividae; Zinksulfat; Warzen; Wrts/Therapie

INTRODUÇÃO

Warzen sind Haut- und Schleimhautepithelproliferationen, die durch verschiedene Arten des humanen Papillomavirus (HPV) verursacht werden. Es kann in jedem Alter auftreten und ist häufiger bei Kindern und Jugendlichen. Die Läsion wird selbst geimpft und die Inkubationszeit ist variabel und reicht von wenigen Wochen bis zu mehr als einem Jahr 1.

Sie können spontan fortschreiten oder je nach Immunstatus des Patienten an Anzahl und Größe zunehmen. Zelluläre Immunität ist sehr wichtig und Warzen sind besonders üppig bei Patienten mit Morbus Hodgkin, AIDS und auch bei Patienten, die Immunsuppressiva einnehmen. Fünfundfünfzig Prozent der immunsupprimierten Patienten, die einer Nierentransplantation unterzogen wurden, haben bis zu fünf Jahre nach der Transplantation Warzen, insbesondere Vulgaris und Plantar, deren Prozentsatz danach auf 70% ansteigt. Humorale Immunität scheint weniger wichtig zu sein, da Patienten mit multiplem Myelom nicht besonders anfällig für sie sind 1. Warzen können in vulgaris (die häufigsten), fadenförmig, plantar – als Mosaik-Typ, periungual, flach, genital und oral 1, 3, 4, 5 unterteilt werden.

Es gibt verschiedene Behandlungsansätze für Warzen wie Elektrokoagulation, flüssiger Stickstoff, heiße Salpetersäure, flexibles Kolloid und viele andere. In einigen Fällen aufgrund der großen Anzahl von Warzen und Schmerzen, sind einige dieser Behandlungsmöglichkeiten nicht machbar .1, 3, 4, 5.

Die Behandlung mit oralem Zinksulfat ist für die Behandlung der enteropathischen Akrodermatitis gut etabliert. Unter anderen Bedingungen wurde Zinkmangel anerkannt und kann verschiedene bestimmende Ursachen haben, wie Alkoholmissbrauch, Magen-Darm-Erkrankungen, Pankreasinsuffizienz, Leberzirrhose, schlechtes Absorptionssyndrom, Verbrennungen, Neoplasma, Infektionen, Nierenerkrankungen und parenterale Ernährung. Einige Studien berichten über die therapeutische Wirksamkeit von Zinksulfat bei Alopecia areata, urämischem Pruritus, kutaner Leishmaniose, Perifollikulitis Capitis abscendens et sufodiens4,6 und entzündlicher Akne 7. Eine andere Studie zeigte die Wirksamkeit von Zinksulfat bei der Behandlung von widerspenstigen Warzen. Zinkmangel bestimmt die Thymushypoplasie mit Auswirkungen auf die T-Zellreifung, was zu einer Immunschwäche führt, die assoziierte Infektionen begünstigt 4, 6.

Cimetidin ist ein H2-Rezeptorantagonist und hat eine immunmodulierende Wirkung, die bei Kindern zur Behandlung von Warzen 8,9, 10 angewendet wird. Bei Erwachsenen hat die Verwendung von Cimetidin bei der Behandlung von Warzen widersprüchliche Ergebnisse gezeigt 1, 511, 12.

In Anbetracht dessen scheint es interessant zu sein, die therapeutische Wirksamkeit von Cimetidin und Zinksulfat bei Patienten mit widerspenstigen und multiplen Warzen zu definieren.

MATERIAL UND METHODEN

Dies ist eine randomisierte prospektive Doppelblindstudie, die zwischen April und Dezember 2006 am Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay durchgeführt wurde und die Behandlung von Patienten mit multiplen und / oder widerspenstigen Hautwarzen umfasst. Achtzehn Patienten wurden je nach Bedarf in zwei zufällige Gruppen eingeteilt: Eine Gruppe wurde drei Monate lang mit Cimetidin 35 mg / kg / Tag (maximal 1.200 mg / Tag) und eine andere Gruppe mit Zinksulfat 10 mg / kg / Tag (maximal 600 mg / Tag) behandelt.

Die Patienten wurden nach folgenden Kriterien ausgewählt: vorhandensein von zehn oder mehr kutanen oder widerspenstigen Warzen, dh Patienten, die zwei oder mehr Behandlungsansätzen durch destruktive Methoden ohne Auflösung des klinischen Erscheinungsbilds unterzogen wurden, deren letzter Behandlungsverlauf mindestens zwei Monate vor Beginn der Studie beendet war; Fehlen chronischer Krankheiten, Verpflichtung, während der Behandlung keine anderen Medikamente zu verwenden, und Unterzeichnung der Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie.

Die Ausschlusskriterien waren: Vorhandensein von Immunschwäche, Schwangerschaft, Verwendung von Immunsuppressiva und Medikamente zur Hemmung der Aktivität von Cytochrom P450.

Die Studie wurde von der Ethikkommission des Krankenhauses Santa Casa da Misericordia in Rio de Janeiro genehmigt. Ausgewählte Patienten wurden an zwei Ärzte überwiesen, die für das Ausfüllen der Formulare und die monatliche Nachsorge blind gegenüber den von ihnen eingenommenen Medikamenten verantwortlich waren. Ein dritter Arzt war für die Verschreibung des Medikaments verantwortlich und teilte die Patienten nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen mit jeweils neun Patienten ein. Die Patienten wussten auch nicht, was sie einnahmen. Bewertungen wurden monatlich durchgeführt, Anzahl der Warzen und Nebenwirkungen des Medikaments zu beobachten. Die Patienten wurden 3 Monate lang behandelt und nach Beendigung der Behandlung monatlich zwei weitere Monate lang nachbeobachtet. Die Medikamente wurden den Patienten kostenlos zur Verfügung gestellt und alle von derselben Apotheke abgegeben.

Die statistische Analyse erfolgte durch einen nichtparametrischen Mann-Whitney-Test zum Vergleich der Altersspanne und Dauer der Erkrankung zwischen den beiden Studiengruppen; Um den Anteil des klinischen Ansprechens zu vergleichen, wendeten wir den Fisher Exact-Test an. Wir verwendeten einen nichtparametrischen Test, da Altersspanne und Dauer der Erkrankung aufgrund von Datenstreuung und / oder fehlender symmetrischer Verteilung keine Gauß-Verteilung zeigten. Das Kriterium zur Bestimmung des Signifikanzniveaus betrug 5%. Die statistische Auswertung erfolgte durch die Software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina).

ERGEBNISSE

Von 18 Patienten in der Studie wurden neun mit Cimetidin und neun mit Zinksulfat behandelt, acht Männer und eine Frau in jeder Gruppe. Die Anzahl der Warzen variierte von 11 bis 120. Tabelle 1 zeigt die statistische Analyse der Altersspanne und Dauer der Erkrankung nach Medikamenten. Wir beobachteten einen statistisch signifikanten Unterschied für das Alter (p = 0,84) und die Dauer der Erkrankung (p = 0,73) zwischen den beiden untersuchten Gruppen.

Tabelle 2 zeigt Häufigkeit und Prozentsatz des klinischen Ansprechens je nach Medikation. Wir beobachteten, dass es einen signifikanten Unterschied im Anteil des klinischen Ansprechens zwischen den beiden untersuchten Gruppen gab (p = 0,024). Die mit Zinksulfat behandelte Gruppe hatte einen signifikant höheren Anteil an vollständigem Ansprechen als die mit Cimetidin behandelte Gruppe, was wiederum einen signifikant höheren Anteil an fehlendem Ansprechen aufwies als die mit Zinksulfat behandelte Gruppe. Die Merkmale der fünf Patienten, die mit Zinksulfat eine vollständige Auflösung der Warzen erreichten, sind in Tabelle 1 dargestellt. Abbildungen 1 und 2 zeigen Patienten ein und zwei vor Beginn der Behandlung und am Ende der Behandlung.

Nur ein mit Zinksulfat behandelter Patient zeigte keine Veränderung der Läsionen, einer hatte 36% verbesserung und die andere 85.72% Verbesserung.

Zu den Nebenwirkungen, die von den mit Cimetidin behandelten Patienten berichtet wurden, gehörten Übelkeit, Epigastralgie, diffuser Pruritus und Schmerzen an den Läsionsstellen, und vier von ihnen zeigten keine nachteiligen Auswirkungen. Mit Zinksulfat behandelte Patienten berichteten, dass das häufigste Symptom (bei fünf Patienten) Übelkeit war, gefolgt von zwei Berichten über Erbrechen und einer über Durchfall, und vier Patienten zeigten kein Symptom. Nur ein sechsjähriger Patient brach die Behandlung wegen Übelkeit und Erbrechen ab. In beiden Gruppen wurden die Nebenwirkungen abgeschwächt, indem die Gesamtdosis in drei Tagesdosen aufgeteilt und das Medikament zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wurde.

DISKUSSION

Warzen werden durch Zweispiral-DNA-Viren verursacht, die zur Familie Papovaviridae und zur Gattung Papillomavirus 3 gehören. Die Prävalenz von Warzen in der Allgemeinbevölkerung ist unbekannt und schätzt eine Inzidenz von 3-20% bei Kindern im Schulalter 1. Die höchste Inzidenz tritt im Alter zwischen 12 und 16 Jahren auf, unterteilt in 70% vulgaris, 24% plantar, 3, 5% flach, 2% fadenförmig und 0, 5% anogenital. In dieser Studie lag das Alter der Patienten zwischen 5 und 63 Jahren. Wir haben Patienten nicht anhand von Warzenstellen abgeglichen, da die meisten von ihnen mehr als eine Art von Warze und mehr als einen betroffenen Körperteil aufwiesen. Die häufigsten HPV-Typen bei flachen Warzen sind 3 und 10, bei Vulgaris-, Palmar- und Plantarwarzen HPV1, 2, 4 1, 3.

Die Übertragung von HPV erfolgt durch kleine Blutlösungen auf der Haut, was seine Lage in den Traumabereichen 1, 3, 5 erklärt. Spontane Heilung von Warzen kann auftreten, aber es braucht viel Zeit, in der Regel Jahre. Bei Kindern kann die spontane Rückbildung von Warzen innerhalb von zwei Jahren 60% erreichen Follow-up, aber einige können nie spontan geheilt werden und zeigen immer noch einige neue Läsionen während Follow-up 1, 3, 4, 5. Die Dauer der Läsionen bei Patienten in dieser Studie betrug vier Monate bis fünf Jahre. Es sollte eine neue Studie durchgeführt werden, die sich auf die Altersübereinstimmung konzentriert und eine placebokontrollierte Gruppe hinzufügt, um die Situation der spontanen Regression bei Kindern zu beobachten.

Viele Forschungsstudien an Menschen und Tieren haben gezeigt, Zell-Immun-und humorale Dysfunktion auf allen Ebenen der Zink-Deprivation, wenn für längere Zeiträume 13, 14. Ein marginaler Zinkmangel bei Neugeborenen und Kindern wurde anhand verschiedener anthropometrischer Parameter als Ursache für das Gedeihen gezeigt 15.

Bei enteropathischer Akrodermatitis ist eine Thymusatrophie eine Folge – dadurch werden Thymozyten und Immunzellfunktionen, insbesondere in großen Serien von T-Zellfunktionen, beraubt. Neutrophile, periphere Blutmonozyten, Gewebemakrophagen und Mastzellen sind dafür bekannt, dass sie ausgezeichnete Zinkkonzentrationen erfordern, um einen geeigneten Betrieb zu gewährleisten 15. Marginaler Zinkmangel kann an der Pathogenese verschiedener systemischer und Hauterkrankungen beteiligt sein, abnormale Lymphozytenfunktion, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, verlängerte Heilung und Zerstörung freier Radikale sind beeinträchtigt 15.

Al- Gurairi et al. verwendet 10 mg/ kg / Tag Zinksulfat (maximal 600 mg / Tag) zur Behandlung von widerspenstigen Warzen. Von 40 Patienten, die mit Zinksulfat behandelt wurden, beendeten nur 23 die Behandlung und 20 wurden innerhalb von 2 Monaten von Läsionen geheilt. Verwandte Nebenwirkungen waren vorübergehende Pruritis, Übelkeit, Erbrechen und epigastrische Schmerzen 6.Die vorliegende Studie zeigte Heilung bei fünf (62,5%) von acht Patienten, die die Behandlung beendeten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit bei fünf Patienten (41,66%), Erbrechen bei 2 Patienten (16,66%) und Durchfall bei einem Patienten (8,33%). Diese Effekte können reduziert werden, indem die Gesamtdosis in drei Tagesdosen aufgeteilt wird, die zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Diese Ressource wurde verwendet und wir beobachteten eine Linderung der Symptome, aber ein sechsjähriger Patient tolerierte das Medikament wegen Übelkeit und Erbrechen nicht und gab die Behandlung auf.

Die 2,5 mg / kg/ Tag (maximal 150 mg / Tag) Dosis von elementarem Zink ist sicher. Pharmakologische Dosen von 4 bis 12 mg / kg / Tag elementarem Zink können Gastroenteritis, gastrointestinale Blutungen, Mikrozytose, relative Neutropenie und Hypoceruloplasminämie auslösen. Längerer Gebrauch kann Kupfermangel und Anämie verursachen, die reagiert, wenn Zink zurückgezogen wird6.

Zink kann als Acetat, Gluconat oder Sulfat verabreicht werden, letzteres scheint jedoch besser verträglich zu sein. Eine 100 mg Kapsel Zinksulfat enthält 22,5 mg elementares Zink. Tierisches Eiweiß und Meeresfrüchte sind reich an Zink 16. Die Untersuchung seiner Bioverfügbarkeit ist wichtig, da es einige Substanzen gibt, die seine Absorption verändern. Phytate sind in den meisten Getreidekörnern und Gemüsen vorhanden und sind starke Zinkchelatoren 7, 15, 16. Andere Zinkchelatoren sind Tetracyclin, Penicillin, Kortikosteroide, hohe Dosen von Eisen und Kalzium, Alkohol, Tanino und orale Kontrazeptiva 7. Zink-Supplementierung reduziert die Absorption von Chinolon, Eisen, Penicillamin und Tetracyclin.

Normale Plasmaspiegel von Zink sind 70 bis 110 µg/dl. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum ist ein mäßig empfindlicher Indikator für den Zinkzustand, obwohl es sich um einen spezifischen frühen Marker für Insuffizienz handelt. Seine Aktivität bleibt nahezu normal, bis ein übermäßiger und anhaltender Mangel vorliegt.

Probenentnahme und Labortechniken sind wichtig, da die Kontamination mit Umweltzink oder in Reagenzgläsern eine ständige Bedrohung darstellt. Die Zeit zwischen der Blutentnahme und der Trennung von Plasma und Serum beeinflusst die Zinkkonzentration und führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration um 6% innerhalb der ersten zwei Stunden, wenn sie nicht getrennt wird. Es ist empfehlenswert, Vakuumröhren ohne Zink und Edelstahlnadeln zu verwenden, den Kontakt mit Gummihähnen und Hämolyse zu vermeiden, Zellplasma oder Serum innerhalb von 45 Minuten von der Entnahme zu trennen und Antikoagulationsmittel ohne Zink zu verwenden. Es gibt einen täglichen Rhythmus in der Plasma-Zink-Konzentration, und Morgen schnell wird für genauere Werte empfohlen 15. Wir verwenden nicht die Serumdosis von Zink aufgrund dieser besonderen Eigenschaften, die die Bestimmung der genauen Dosierung von Zink und die hohen Kosten des Tests behindern, da die Patienten in der Studie aus Bevölkerungsgruppen mit niedrigem Einkommen stammten.

In der Dermatologie ist Cimetidin ein H2-Rezeptorantagonist, der bei der Behandlung von Urtikaria, Mastozytose, verschiedenen eosinophilen Dermatosen, Warzen, externem Condyloma acuminatum, Molluscum contagiosum 17 und verruciformer Epidermodysplasie 18 eingesetzt wurde.

Die Inzidenz von Nebenwirkungen ist gering und normalerweise minimal unter 3%. In dieser Studie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Anwendung von Cimetidin Übelkeit, Epigastralgie und diffuser Pruritus bei 18, 18% der Patienten, die jedoch durch Teilen der Gesamtdosis und Einnahme der Pillen mit den Mahlzeiten abgeschwächt wurden. Diese Mittel werden in Dosen, die viel höher sind als die erforderlichen, gut vertragen, um eine wesentliche Hemmung der Sekretion von Magensäure zu fördern. Folglich können H2-Rezeptorantagonisten trotz der kurzen Plasmahalbwertszeiten ein- oder zweimal täglich in relativ hohen Mengen verabreicht werden, um eine wirksame Therapie bereitzustellen 10.

Cimetidin hat sich als Immunmodulator erwiesen, der wahrscheinlich H2-Rezeptoren von anderen T-Zellen blockiert und die Zellimmunität erhöht. Die Verabreichung von Cimetidin erhöht die Proliferation von Lymphozyten, hemmt die Funktion der Unterdrückung von T-Zellen und erhöht die Reaktivität von Hauttests. Es wurde erfolgreich zur Stimulierung des Immunsystems von Patienten mit Immundefekten eingesetzt, die durch T-Zellen vermittelt werden, wie variabler allgemeiner Immundefekt, mukokutane Candidiasis 8, 17, 19, Hyperimmunglobulinämie E und chronischer Herpes zoster bei immungeschwächten Patienten 8.

Hohe Dosen von Cimetidin 30-40 mg/kg/ Tag wurden als wirksam bei der Behandlung von widerspenstigen Warzen bei Erwachsenen 12 und bei Kindern 8,19,20 berichtet, aber andere Studien haben keine besseren Ergebnisse mit Cimetidin im Vergleich zu Placebo 11,2122,23 beobachtet.

In der vorliegenden Studie hat die Verwendung von Cimetidin für mehrere Warzen keinen Patienten geheilt; Drei zeigten eine Verringerung der Warzengröße und drei hatten eine Verringerung der Anzahl der Läsionen, aber keine unter 30% im Vergleich zum Ausgangswert – die Ergebnisse waren nicht sehr signifikant, was ihre Verwendung nicht rechtfertigt. Mitsuishi et al. führte eine Studie mit 55 Patienten im Alter von 6 bis 77 Jahren mit multiplen Warzen durch, die 4 Monate lang mit Cimetidin behandelt wurden. Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt, eine erhielt = 20 mg / kg / Tag und die andere erhielt 30 bis 40 mg / kg / Tag; Die Autoren maßen die Spiegel von Interleukin 2 (IL2), Interleukin 8 (IL8) und Gamma-Interferon (IFN-µ) von Hautbiopsien der Läsionen vor und während der Behandlung. Bei 34,5% der Patienten wurde eine vollständige Remission oder eine dramatische klinische Verbesserung beobachtet, und bei 23,6% der Patienten wurde ein partielles Ansprechen festgestellt. Die vollständige Remission hing von der Zahl der Warzen nicht ab. Die IL-2- und IFN-µ-Spiegel nahmen signifikant zu und die IL8-Spiegel fielen bei effektiv behandelten Warzen ab; Sie beobachteten auch, dass höhere Dosen von Cimetidin bei der Behandlung mehrerer Warzen wirksamer waren 24.

Orlow und Paller führten eine Studie mit 32 Kindern mit multiplen Warzen durch, die zwei Monate lang mit einer Cimetidin-Dosis von 25 bis 40 mg / kg / Tag behandelt wurden, und zwei Drittel erhielten auch eine topische Behandlung mit Salicylsäurepräparaten. Die erhaltenen Ergebnisse waren 81% der Heilung, aber ohne gute Ergebnisse mit Condyloma acuminatum 8. Dies war eine der besten Reaktionen, die in der Literatur mit der Verwendung von Cimetidin zur Behandlung mehrerer Warzen berichtet wurden, da andere Studien keine so guten Ergebnisse zeigten. Andere Autoren haben die gleichzeitige Anwendung einer topischen Behandlung in Frage gestellt21. Eine randomisierte Doppelblindstudie mit Cimetidin in einer Gruppe von Kindern mit widerspenstigen Warzen und die Anwendung von Cimetidin mit Levamisol in einer anderen Studie zeigten eine vollständige Heilung der Läsionen bei 31,5% bzw. 65% der Patienten. 25

In der vorliegenden Studie wurde den fünf Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Cimetidin ansprachen, Zinksulfat angeboten, und zwei kehrten zur Überprüfung des Falls zurück. Eine hatte Heilung innerhalb von 30 Tagen nach der Anwendung und die andere hatte keine Reaktion innerhalb von 2 Monaten nach der Behandlung.

SCHLUSSFOLGERUNG

Zinksulfat in Dosen von 10 mg/kg/Tag scheint wirksamer als Cimetidin zu sein, um Kinder und Erwachsene mit multiplen widerspenstigen Warzen zu behandeln. Die kleine Stichprobe ließ keine eindeutigen Rückschlüsse zu. Die Anwendung von Cimetidin heilte keinen der Patienten, was zu schlechten Ergebnissen führte und in einigen Fällen zu einer Verringerung der Größe und zum Verschwinden einiger Läsionen führte.Danksagung an Fernanda Chalabi und Compound Pharmacy Officilab, die die für die Durchführung der vorliegenden Studie erforderlichen Medikamente kostenlos angeboten haben.

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