Vor neun Jahren nutzte ich die Gelegenheit, mich dem internationalen Team anzuschließen, das die Sequenz von DNA-Basen oder „Buchstaben“ im Genom des gemeinen Schimpansen (Pan troglodytes) identifizierte. Als Biostatistiker mit einem langjährigen Interesse an der menschlichen Herkunft, Ich war bestrebt, die menschliche DNA-Sequenz neben der unseres nächsten lebenden Verwandten auszurichten und Bilanz zu ziehen. Eine demütigende Wahrheit kam ans Licht: Unsere DNA-Blaupausen sind zu fast 99 Prozent identisch mit ihren. Das heißt, von den drei Milliarden Buchstaben, aus denen das menschliche Genom besteht, haben sich nur 15 Millionen von ihnen — weniger als 1 Prozent — in den etwa sechs Millionen Jahren verändert, seit die Abstammungslinien von Mensch und Schimpanse auseinandergegangen sind.Die Evolutionstheorie besagt, dass die überwiegende Mehrheit dieser Veränderungen wenig oder gar keinen Einfluss auf unsere Biologie hatte. Aber irgendwo unter diesen ungefähr 15 Millionen Basen lagen die Unterschiede, die uns zu Menschen machten. Ich war entschlossen, sie zu finden. Seit damals, Ich und andere haben verlockende Fortschritte bei der Identifizierung einer Reihe von DNA-Sequenzen gemacht, die uns von Schimpansen unterscheiden.

Eine frühe Überraschung

Obwohl sie nur einen kleinen Prozentsatz des menschlichen Genoms ausmachen, sind Millionen von Basen immer noch ein riesiges Suchgebiet. Um die Jagd zu erleichtern, schrieb ich ein Computerprogramm, das das menschliche Genom nach den DNA-Stücken durchsucht, die sich am meisten verändert haben, seit sich Menschen und Schimpansen von einem gemeinsamen Vorfahren getrennt haben. Da die meisten zufälligen genetischen Mutationen einem Organismus weder nützen noch schaden, akkumulieren sie sich mit einer konstanten Rate, die die Zeit widerspiegelt, die vergangen ist, seit zwei lebende Arten einen gemeinsamen Vorfahren hatten (diese Änderungsrate wird oft als „Ticken der molekularen Uhr“ bezeichnet). Im Gegensatz dazu ist die Beschleunigung dieser Änderungsrate in einem Teil des Genoms ein Kennzeichen der positiven Selektion, bei der Mutationen, die einem Organismus helfen, zu überleben und sich zu vermehren, eher an zukünftige Generationen weitergegeben werden. Mit anderen Worten, die Teile des Codes, die seit der Trennung von Schimpanse und Mensch am meisten verändert wurden, sind die Sequenzen, die die Menschheit am wahrscheinlichsten geprägt haben.Im November 2004, nach Monaten des Debuggens und Optimierens meines Programms, um auf einem riesigen Computercluster an der University of California, Santa Cruz, zu laufen, landete ich schließlich mit einer Datei, die eine Rangliste dieser sich schnell entwickelnden Sequenzen enthielt. Mit meinem Mentor David Haussler, der sich über meine Schulter beugte, schaute ich mir den Top Hit an, eine Strecke von 118 Basen, die zusammen als Human Accelerated Region 1 (HAR1) bekannt wurde. Mit dem U.C. Santa Cruz Genome Browser, ein Visualisierungstool, das das menschliche Genom mit Informationen aus öffentlichen Datenbanken annotiert, zoomte ich auf HAR1. Der Browser zeigte die HAR1-Sequenzen von Mensch, Schimpanse, Maus, Ratte und Huhn — alle Wirbeltierarten, deren Genome bis dahin entschlüsselt worden waren. Es zeigte sich auch, dass frühere groß angelegte Screening-Experimente HAR1-Aktivität in zwei Proben menschlicher Gehirnzellen nachgewiesen hatten, obwohl noch kein Wissenschaftler die Sequenz benannt oder untersucht hatte. Wir schrien: „Großartig!“ im Einklang, als wir sahen, dass HAR1 Teil eines Gens sein könnte, das neu in der Wissenschaft ist und im Gehirn aktiv ist.

Wir haben den Jackpot geknackt. Es ist bekannt, dass sich das menschliche Gehirn unter anderem in Bezug auf Größe, Organisation und Komplexität erheblich vom Schimpansenhirn unterscheidet. Die Entwicklungs- und Evolutionsmechanismen, die den Merkmalen des menschlichen Gehirns zugrunde liegen, sind jedoch kaum verstanden. HAR1 hatte das Potenzial, diesen mysteriösesten Aspekt der menschlichen Biologie zu beleuchten.

Wir verbrachten das nächste Jahr damit, alles über die Evolutionsgeschichte von HAR1 herauszufinden, indem wir diese Region des Genoms in verschiedenen Arten verglichen, darunter 12 weitere Wirbeltiere, die während dieser Zeit sequenziert wurden. Es stellt sich heraus, dass sich HAR1 extrem langsam entwickelte, bis Menschen kamen. Bei Hühnern und Schimpansen — deren Abstammungslinien vor etwa 300 Millionen Jahren auseinandergingen — unterscheiden sich nur zwei der 118 Basen, verglichen mit 18 Unterschieden zwischen Menschen und Schimpansen, deren Abstammungslinien in jüngerer Zeit weit voneinander entfernt waren. Die Tatsache, dass HAR1 im Wesentlichen in der Zeit über Hunderte von Millionen von Jahren eingefroren wurde, zeigt, dass es etwas sehr Wichtiges tut; Dass es dann beim Menschen abrupt überarbeitet wurde, deutet darauf hin, dass diese Funktion in unserer Linie signifikant verändert wurde.Ein kritischer Hinweis auf die Funktion von HAR1 im Gehirn entstand 2005, nachdem mein Mitarbeiter Pierre Vanderhaeghen von der Freien Universität Brüssel während eines Besuchs in Santa Cruz eine Durchstechflasche mit HAR1-Kopien aus unserem Labor erhalten hatte. Er verwendete diese DNA-Sequenzen, um eine fluoreszierende molekulare Markierung zu entwerfen, die aufleuchten würde, wenn HAR1 in lebenden Zellen aktiviert wurde — das heißt, von DNA in RNA kopiert. Wenn typische Gene in einer Zelle eingeschaltet werden, macht die Zelle zuerst eine mobile Boten-RNA-Kopie und verwendet dann die RNA als Vorlage für die Synthese eines benötigten Proteins. Die Studie ergab, dass HAR1 in einer Art Neuron aktiv ist, das eine Schlüsselrolle im Muster und Layout der sich entwickelnden Großhirnrinde spielt, der faltigen äußersten Gehirnschicht. Wenn in diesen Neuronen etwas schief geht, kann dies zu einer schweren, oft tödlichen angeborenen Störung führen, die als Lissenzephalie („glattes Gehirn“) bezeichnet wird und bei der der Kortex seine charakteristischen Falten nicht aufweist und eine deutlich reduzierte Oberfläche aufweist. Fehlfunktionen in denselben Neuronen sind auch mit dem Auftreten von Schizophrenie im Erwachsenenalter verbunden.

HAR1 ist somit zur richtigen Zeit und am richtigen Ort aktiv, um an der Bildung eines gesunden Kortex beteiligt zu sein. (Andere Hinweise deuten darauf hin, dass es zusätzlich eine Rolle bei der Spermienproduktion spielen kann.) Aber wie genau dieser Teil des genetischen Codes die Entwicklung des Kortex beeinflusst, ist ein Rätsel, das meine Kollegen und ich immer noch zu lösen versuchen. Wir sind bestrebt, dies zu tun: HAR1S jüngster Ausbruch von Substitutionen könnte unser Gehirn signifikant verändert haben.

Abgesehen von einer bemerkenswerten Evolutionsgeschichte ist HAR1 besonders, weil es kein Protein kodiert. Jahrzehntelang konzentrierte sich die molekularbiologische Forschung fast ausschließlich auf Gene, die Proteine, die Grundbausteine von Zellen, spezifizieren. Aber dank des Humangenomprojekts, das unser eigenes Genom sequenzierte, wissen Wissenschaftler jetzt, dass proteinkodierende Gene nur 1,5 Prozent unserer DNA ausmachen. Die anderen 98,5 Prozent — manchmal auch als Junk-DNA bezeichnet – enthalten regulatorische Sequenzen, die anderen Genen sagen, wann sie ein- und ausgeschaltet werden sollen, und Gene, die RNA kodieren, die nicht in ein Protein übersetzt wird, sowie eine Menge DNA mit Zwecken Wissenschaftler fangen erst an zu verstehen.

Basierend auf Mustern in der HAR1-Sequenz sagten wir voraus, dass HAR1 für RNA kodiert – eine Vermutung, die Sofie Salama, Haller Igel und Manuel Ares, alle an der U.C. Santa Cruz, später im Jahr 2006 durch Laborexperimente bestätigt. Tatsächlich stellt sich heraus, dass sich menschliches HAR1 in zwei überlappenden Genen befindet. Die gemeinsame HAR1-Sequenz führt zu einer völlig neuen Art von RNA-Struktur, die zu den sechs bekannten Klassen von RNA-Genen beiträgt. Diese sechs Hauptgruppen umfassen mehr als 1.000 verschiedene Familien von RNA-Genen, die sich jeweils durch die Struktur und Funktion der codierten RNA in der Zelle auszeichnen. HAR1 ist auch das erste dokumentierte Beispiel einer RNA-kodierenden Sequenz, die eine positive Selektion erfahren zu haben scheint.

Es mag überraschen, dass niemand zuvor auf diese erstaunlichen 118 Basen des menschlichen Genoms geachtet hat. Aber in Ermangelung einer Technologie zum einfachen Vergleich ganzer Genome hatten die Forscher keine Möglichkeit zu wissen, dass HAR1 mehr als nur ein weiteres Stück Junk-DNA war.Vergleiche des gesamten Genoms bei anderen Arten haben auch einen weiteren entscheidenden Einblick gegeben, warum Menschen und Schimpansen so unterschiedlich sein können, obwohl sie sich in ihren Genomen sehr ähnlich sind. In den letzten zehn Jahren wurden die Genome tausender Arten (hauptsächlich Mikroben) sequenziert. Es stellt sich heraus, dass es sehr wichtig sein kann, wo DNA—Substitutionen im Genom auftreten — und nicht, wie viele Veränderungen insgesamt auftreten. Mit anderen Worten, Sie müssen nicht viel am Genom ändern, um eine neue Spezies zu bilden. Der Weg, einen Menschen von einem Schimpansen-menschlichen Vorfahren zu entwickeln, besteht nicht darin, das Ticken der molekularen Uhr als Ganzes zu beschleunigen. Vielmehr besteht das Geheimnis darin, dass schnelle Veränderungen an Stellen auftreten, an denen diese Veränderungen einen wichtigen Unterschied in der Funktionsweise eines Organismus ausmachen.

HAR1 ist sicherlich so ein Ort. So auch das FOXP2-Gen, das eine weitere der sich schnell ändernden Sequenzen enthält, die ich identifiziert habe und von denen bekannt ist, dass sie an der Sprache beteiligt sind. Seine Rolle in der Sprache wurde von Forschern der Universität Oxford entdeckt, die 2001 berichteten, dass Menschen mit Mutationen im Gen nicht in der Lage sind, bestimmte subtile, schnelle Gesichtsbewegungen auszuführen, die für die normale menschliche Sprache erforderlich sind, obwohl sie die kognitive Fähigkeit besitzen, Sprache zu verarbeiten. Die typische menschliche Sequenz zeigt einige Unterschiede zu den Schimpansen: zwei Basenersetzungen, die sein Proteinprodukt veränderten, und viele andere Substitutionen, die möglicherweise zu Verschiebungen geführt haben, die beeinflussen, wie, wann und wo das Protein im menschlichen Körper verwendet wird.Ein Befund hat Aufschluss darüber gegeben, wann die sprachaktivierende Version von FOXP2 bei Hominiden auftauchte: 2007 sequenzierten Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Evolutionäre Anthropologie in Leipzig FOXP2, das aus einem Neandertalerfossil gewonnen wurde, und stellten fest, dass diese ausgestorbenen Menschen die moderne menschliche Version des Gens hatten, die es ihnen vielleicht ermöglichte, wie wir zu sprechen. Aktuelle Schätzungen für die Trennung der Neandertaler- und modernen menschlichen Linien legen nahe, dass die neue Form von FOXP2 vor mindestens einer halben Million Jahren entstanden sein muss. Das meiste, was die menschliche Sprache von der vokalen Kommunikation bei anderen Arten unterscheidet, kommt jedoch nicht von physischen Mitteln, sondern von kognitiven Fähigkeiten, die oft mit der Gehirngröße korrelieren. Primaten haben im Allgemeinen ein größeres Gehirn, als man von ihrer Körpergröße erwarten würde. Aber das menschliche Gehirnvolumen hat sich seit dem Schimpansen-menschlichen Vorfahren mehr als verdreifacht – ein Wachstumsschub, den Genforscher erst jetzt zu entwirren beginnen.Eines der am besten untersuchten Beispiele für ein Gen, das mit der Gehirngröße bei Menschen und anderen Tieren zusammenhängt, ist ASPM. Genetische Studien an Menschen mit einer als Mikrozephalie bekannten Erkrankung, bei der das Gehirn um bis zu 70 Prozent reduziert ist, deckten die Rolle von ASPM und einem anderen Gen — CDK5RAP2 — bei der Kontrolle der Gehirngröße auf. In jüngerer Zeit haben Forscher der University of Chicago, der University of Michigan und der University of Cambridge gezeigt, dass ASPM im Laufe der Primatenevolution mehrere Veränderungen erfahren hat, ein Muster, das auf eine positive Selektion hinweist. Mindestens einer dieser Ausbrüche trat in der menschlichen Abstammungslinie auf, da er von der von Schimpansen abwich und somit möglicherweise maßgeblich an der Entwicklung unseres großen Gehirns beteiligt war.

Andere Teile des Genoms haben die Metamorphose des menschlichen Gehirns möglicherweise weniger direkt beeinflusst. Der Computer-Scan, der HAR1 identifizierte, fand auch 201 andere menschliche beschleunigte Regionen, von denen die meisten nicht für Proteine oder sogar RNA kodieren. (Eine verwandte Studie, die am Wellcome Trust Sanger Institute in Cambridge, England, durchgeführt wurde, ergab viele der gleichen HARs. Stattdessen scheinen sie regulatorische Sequenzen zu sein, die nahe gelegenen Genen sagen, wann sie ein- und ausgeschaltet werden sollen. Erstaunlicherweise sind mehr als die Hälfte der Gene in der Nähe von HARs an der Entwicklung und Funktion des Gehirns beteiligt. Und wie bei FOXP2 regulieren die Produkte vieler dieser Gene andere Gene. Obwohl HARs einen winzigen Teil des Genoms ausmachen, könnten Veränderungen in diesen Regionen das menschliche Gehirn tiefgreifend verändert haben, indem sie die Aktivität ganzer Gennetzwerke beeinflusst haben.Obwohl sich viel genetische Forschung darauf konzentriert hat, die Evolution unseres hoch entwickelten Gehirns aufzuklären, haben die Forscher auch zusammengesetzt, wie andere einzigartige Aspekte des menschlichen Körpers entstanden sind. HAR2, eine genregulatorische Region und die am zweithäufigsten beschleunigte Stelle auf meiner Liste, ist ein typisches Beispiel. Im Jahr 2008 zeigten Forscher des Lawrence Berkeley National Laboratory, dass spezifische Basenunterschiede in der menschlichen Version von HAR2 (auch bekannt als HACNS1) im Vergleich zur Version bei nichtmenschlichen Primaten es dieser DNA-Sequenz ermöglichen, die Genaktivität im Handgelenk und Daumen während der fetalen Entwicklung zu steuern, während die Ahnenversion bei anderen Primaten dies nicht kann. Dieser Befund ist besonders provokativ, weil er morphologische Veränderungen in der menschlichen Hand untermauern könnte, die die Geschicklichkeit ermöglichten, die für die Herstellung und Verwendung komplexer Werkzeuge erforderlich ist.

Unsere Vorfahren erlebten nicht nur Veränderungen in der Form, sondern auch verhaltens- und physiologische Veränderungen, die ihnen halfen, sich an veränderte Umstände anzupassen und in neue Umgebungen zu migrieren. Zum Beispiel machten die Eroberung des Feuers vor mehr als einer Million Jahren und die landwirtschaftliche Revolution vor etwa 10.000 Jahren stärkehaltige Lebensmittel zugänglicher. Aber kulturelle Veränderungen allein reichten nicht aus, um diese kalorienreichen Lebensmittel zu nutzen. Unsere Vorgänger mussten sich genetisch an sie anpassen.

Veränderungen im Gen AMY1, das für Speichelamylase kodiert, ein Enzym, das an der Verdauung von Stärke beteiligt ist, stellen eine bekannte Anpassung dieser Art dar. Das Säugetiergenom enthält mehrere Kopien dieses Gens, wobei die Anzahl der Kopien zwischen Arten und sogar zwischen einzelnen Menschen variiert. Aber insgesamt haben Menschen im Vergleich zu anderen Primaten eine besonders große Anzahl von AMY1-Kopien. Im Jahr 2007 zeigten Genetiker der Arizona State University, dass Personen, die mehr Kopien von AMY1 tragen, mehr Amylase in ihrem Speichel haben, wodurch sie mehr Stärke verdauen können. Die Evolution von AMY1 scheint also sowohl die Anzahl der Kopien des Gens als auch die spezifischen Veränderungen in seiner DNA-Sequenz zu beinhalten.Ein weiteres berühmtes Beispiel für die Anpassung der Ernährung ist das Gen für Laktase (LCT), ein Enzym, das es Säugetieren ermöglicht, das Kohlenhydrat Laktose, auch Milchzucker genannt, zu verdauen. Bei den meisten Arten können nur stillende Säuglinge Laktose verarbeiten. Aber vor etwa 9.000 Jahren — evolutionär gesehen vor kurzem — produzierten Veränderungen im menschlichen Genom Versionen von LCT, die es Erwachsenen ermöglichten, Laktose zu verdauen. Die modifizierte LCT entwickelte sich in europäischen und afrikanischen Populationen unabhängig voneinander und ermöglichte es den Trägern, Milch von domestizierten Tieren zu verdauen. Heute tolerieren erwachsene Nachkommen dieser alten Hirten viel eher Laktose in ihrer Ernährung als Erwachsene aus anderen Teilen der Welt, einschließlich Asien und Lateinamerika, von denen viele aufgrund der Primatenversion der Vorfahren laktoseintolerant sind des Gens.

LCT ist nicht das einzige Gen, von dem bekannt ist, dass es sich derzeit beim Menschen entwickelt. Das Schimpansen-Genomprojekt identifizierte 15 weitere, die sich gerade von einer Version entfernen, die bei unseren Affenvorfahren völlig normal war und bei anderen Säugetieren gut funktioniert, aber in dieser alten Form mit Krankheiten wie Alzheimer und Krebs in Verbindung gebracht wird moderner Mensch. Einige dieser Störungen betreffen Menschen allein oder treten bei Menschen häufiger auf als bei anderen Primaten. Wissenschaftler erforschen die Funktionen der beteiligten Gene, um herauszufinden, warum die angestammten Versionen dieser Gene in uns schlecht angepasst wurden. Diese Studien könnten Ärzten helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die eine höhere Chance haben, eine dieser lebensbedrohlichen Krankheiten zu bekommen, in der Hoffnung, ihnen zu helfen, Krankheiten abzuwehren. Die Studien können Forschern auch helfen, neue Behandlungen zu entwickeln.

Mit dem Guten kommt das Schlechte

Wenn Forscher das menschliche Genom auf Hinweise auf positive Selektion untersuchen, sind die Spitzenkandidaten häufig an der Immunität beteiligt. Es ist nicht verwunderlich, dass die Evolution an diesen Genen so viel bastelt: in Ermangelung von Antibiotika und Impfstoffen wäre das wahrscheinlichste Hindernis für die Weitergabe ihrer Gene wahrscheinlich eine lebensbedrohliche Infektion, die vor dem Ende ihrer gebärfähigen Jahre auftritt. Die Evolution des Immunsystems wird durch die ständige Anpassung von Krankheitserregern an unsere Abwehrkräfte weiter beschleunigt, was zu einem evolutionären Wettrüsten zwischen Mikroben und Wirten führt.

Aufzeichnungen dieser Kämpfe sind in unserer DNA hinterlassen. Dies gilt insbesondere für Retroviren wie HIV, die überleben und sich vermehren, indem sie ihr genetisches Material in unsere Genome einfügen. Die menschliche DNA ist mit Kopien dieser kurzen retroviralen Genome übersät, viele von Viren, die vor Millionen von Jahren Krankheiten verursachten und möglicherweise nicht mehr zirkulieren. Im Laufe der Zeit akkumulieren die retroviralen Sequenzen zufällige Mutationen wie jede andere Sequenz, so dass die verschiedenen Kopien ähnlich, aber nicht identisch sind. Durch die Untersuchung der Divergenz zwischen diesen Kopien, Forscher können molekulare Uhrtechniken verwenden, um die ursprüngliche retrovirale Infektion zu datieren. Die Narben dieser uralten Infektionen sind auch in den Genen des Wirtsimmunsystems sichtbar, die sich ständig anpassen, um die sich ständig weiterentwickelnden Retroviren zu bekämpfen.

PtERV1 ist ein solcher Reliktvirus. Beim modernen Menschen verhindert ein Protein namens TRIM5a die Replikation von PtERV1 und verwandten Retroviren. Genetische Beweise deuten darauf hin, dass eine PtERV1-Epidemie alte Schimpansen plagte, Gorillas und Menschen, die vor etwa vier Millionen Jahren in Afrika lebten. Um zu untersuchen, wie verschiedene Primaten auf PtERV1 reagierten, verwendeten Forscher des Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle 2007 die vielen zufällig mutierten Kopien von PTERV1 im Schimpansengenom, um die ursprüngliche PTERV1-Sequenz zu rekonstruieren und dieses alte Retrovirus neu zu erstellen. Anschließend führten sie Experimente durch, um zu sehen, wie gut die menschliche und die Menschenaffenversion des TRIM5a-Gens die Aktivität des auferstandenen PtERV1-Virus einschränken konnten. Ihre Ergebnisse zeigen, dass höchstwahrscheinlich eine einzige Veränderung des menschlichen TRIM5a es unseren Vorfahren ermöglichte, die PtERV1-Infektion effektiver zu bekämpfen als unsere Primaten-Cousins.

Das Besiegen einer Art von Retrovirus garantiert jedoch nicht unbedingt einen anhaltenden Erfolg gegen andere. Auch wenn Veränderungen im menschlichen TRIM5a uns geholfen haben, PtERV1 zu überleben, machen es dieselben Veränderungen für uns viel schwieriger, HIV zu bekämpfen. Dieser Befund hilft Forschern zu verstehen, warum eine HIV-Infektion beim Menschen zu AIDS führt, bei nichtmenschlichen Primaten jedoch seltener. Natürlich kann die Evolution einen Schritt vorwärts und zwei Schritte zurück machen. Manchmal fühlt sich wissenschaftliche Forschung genauso an. Wir haben viele spannende Kandidaten identifiziert, um die genetischen Grundlagen von charakteristischen menschlichen Merkmalen zu erklären. In den meisten Fällen wissen wir jedoch nur die Grundlagen über die Funktion dieser Genomsequenzen. Besonders groß sind die Wissenslücken für Regionen wie HAR1 und HAR2, die nicht für Proteine kodieren.

Diese sich schnell entwickelnden Sequenzen weisen auf einen Weg nach vorne hin. Die Geschichte dessen, was uns zu Menschen gemacht hat, wird sich wahrscheinlich nicht auf Veränderungen in unseren Proteinbausteinen konzentrieren, sondern darauf, wie die Evolution diese Blöcke auf neue Weise zusammengesetzt hat, indem sie verändert hat, wann und wo im Körper verschiedene Gene ein- und ausgeschaltet werden. Experimentelle und computergestützte Studien, die derzeit in Tausenden von Labors auf der ganzen Welt durchgeführt werden, versprechen aufzuklären, was in den 98,5 Prozent unseres Genoms vor sich geht, die nicht für Proteine kodieren. Es sieht immer weniger aus wie Müll jeden Tag.