DUREZOL – difluprednate Emulsion
Ärzte Total Care, Inc.

1 INDIKATIONEN UND VERWENDUNG

Durezol (Difluprednate ophthalmic emulsion) 0,05%, ein topisches Kortikosteroid, ist zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen im Zusammenhang mit Augenoperationen indiziert.

2 DOSIERUNG UND ANWENDUNG

4-mal täglich einen Tropfen in den Bindehautsack des betroffenen Auges (der betroffenen Augen) geben, beginnend 24 Stunden nach der Operation und während der ersten 2 Wochen der postoperativen Phase, gefolgt von 2-mal täglich für eine Woche und dann einer Verjüngung basierend auf der Reaktion.

3 DOSIERUNGSSTÄRKEN

Durezol enthält 0,05% Difluprednate als steril konservierte Emulsion zur topischen ophthalmischen Verabreichung.

4 KONTRAINDIKATIONEN

Die Anwendung von Durezol ist wie bei anderen ophthalmischen Kortikosteroiden bei den meisten aktiven Viruserkrankungen der Hornhaut und Bindehaut kontraindiziert, einschließlich epithelialer Herpes-simplex-Keratitis (dendritische Keratitis), Vaccinia und Varizellen sowie bei mykobakteriellen Infektionen des Auges und Pilzerkrankungen der Augenstrukturen.

5 WARNHINWEISE UND VORSICHTSMAßNAHMEN

5.1 Erhöhung des Augeninnendrucks

Eine längere Anwendung von Kortikosteroiden kann zu einem Glaukom mit Schädigung des Sehnervs, Sehstörungen und Sehfeldern führen. Steroide sollten bei Glaukom mit Vorsicht angewendet werden. Wenn dieses Produkt 10 Tage oder länger angewendet wird, sollte der Augeninnendruck überwacht werden.

5.2 Katarakte

Die Anwendung von Kortikosteroiden kann zur posterioren subkapsulären Kataraktbildung führen.

5.3 Verzögerte Heilung

Die Verwendung von Steroiden nach einer Kataraktoperation kann die Heilung verzögern und die Inzidenz der Bleb-Bildung erhöhen. Bei diesen Erkrankungen, die eine Ausdünnung der Hornhaut oder der Sklera verursachen, ist bekannt, dass Perforationen bei der Verwendung von topischen Steroiden auftreten. Die anfängliche Verschreibung und Erneuerung der Medikamentenbestellung über 28 Tage hinaus sollte von einem Arzt erst nach Untersuchung des Patienten mit Hilfe von Methoden wie Spaltlampenbiomikroskopie und gegebenenfalls Fluoreszeinfärbung vorgenommen werden.

5.4 Bakterielle Infektionen

Eine längere Anwendung von Kortikosteroiden kann die Wirtsantwort unterdrücken und somit das Risiko sekundärer Augeninfektionen erhöhen. Bei akuten eitrigen Zuständen können Steroide eine Infektion maskieren oder eine bestehende Infektion verstärken. Wenn sich die Anzeichen und Symptome nach 2 Tagen nicht bessern, sollte der Patient erneut untersucht werden.

5.5 Virusinfektionen

Der Einsatz eines Kortikosteroid-Medikaments bei der Behandlung von Patienten mit Herpes simplex in der Vorgeschichte erfordert große Vorsicht. Die Verwendung von Augensteroiden kann den Verlauf verlängern und die Schwere vieler Virusinfektionen des Auges (einschließlich Herpes simplex) verschlimmern.

5.6 Pilzinfektionen

Pilzinfektionen der Hornhaut neigen besonders dazu, sich zufällig bei langfristiger lokaler Steroidanwendung zu entwickeln. Pilzinvasion muss bei jeder persistierenden Hornhautulzeration in Betracht gezogen werden, bei der ein Steroid verwendet wurde oder verwendet wird. Pilzkultur sollte gegebenenfalls genommen werden.

5.7 Nur zur topischen ophthalmischen Anwendung

Durezol ist nicht zur intraokularen Verabreichung indiziert.

6 NEBENWIRKUNGEN

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ophthalmischen Steroiden umfassen erhöhten Augeninnendruck, der mit Sehnervenschäden, Sehschärfe und Felddefekten, posteriorer subkapsulärer Kataraktbildung, sekundärer Augeninfektion durch Krankheitserreger einschließlich Herpes simplex und Perforation des Globus verbunden sein kann, wo es zu einer Ausdünnung der Hornhaut oder Sklera kommt.

Okuläre Nebenwirkungen, die bei 5-15% der Probanden in klinischen Studien mit Durezol auftraten, umfassten Hornhautödeme, Zilien- und Bindehauthyperämie, Augenschmerzen, Photophobie, Trübung der hinteren Kapsel, Vorderkammerzellen, Vorderkammerläsionen, Bindehautödeme und Blepharitis. Andere okuläre Nebenwirkungen, die bei 1-5% der Probanden auftraten, waren verminderte Sehschärfe, punktförmige Keratitis, Augenentzündung und Iritis. Unerwünschte Ereignisse am Auge, die bei < 1% der Probanden auftraten, umfassten Beschwerden oder Reizungen an der Applikationsstelle, Hornhautpigmentierung und -striae, Episkleritis, Augenpruritis, Augenlidreizung und -verkrustung, Fremdkörpergefühl, erhöhte Tränenfluss, Makulaödem, Sklerahyperämie und Uveitis. Die meisten dieser Ereignisse können die Folge des chirurgischen Eingriffs gewesen sein.

8 ANWENDUNG IN BESTIMMTEN POPULATIONEN

8.1 Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaftskategorie C. Es wurde gezeigt, dass Difluprednate embryotoxische (Abnahme des embryonalen Körpergewichts und Verzögerung der embryonalen Ossifikation) und teratogene (Gaumenspalte und Skelett) Anomalien aufweist, wenn es Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von 1-10 µg / kg / Tag subkutan verabreicht wird. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) für diese Effekte betrug 1 µg / kg / Tag, und 10 µg / kg / Tag wurden als teratogene Dosis angesehen, die gleichzeitig im toxischen Dosisbereich für Feten und schwangere Frauen gefunden wurde. Die subkutane Behandlung von Ratten mit 10 µg / kg / Tag während der Organogenese führte weder zu einer Reproduktionstoxizität noch zu einer maternalen Toxizität. Bei 100 µg / kg / Tag nach subkutaner Verabreichung bei Ratten kam es zu einer Abnahme des fetalen Gewichts und einer Verzögerung der Ossifikation sowie zu Auswirkungen auf die Gewichtszunahme bei trächtigen Frauen. Es ist schwierig, diese Dosen von Difluprednate auf maximale tägliche Dosen von Durezol beim Menschen zu extrapolieren, da Durezol topisch mit minimaler systemischer Resorption verabreicht wird und die Difluprednate-Blutspiegel in den Reproduktionstierstudien nicht gemessen wurden. Da die Anwendung von Difluprednate während der Schwangerschaft beim Menschen jedoch nicht untersucht wurde und die Möglichkeit eines Schadens nicht ausschließen kann, sollte Durezol während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Embryo oder Fötus rechtfertigt.

8.3 Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob die topische ophthalmische Verabreichung von Kortikosteroiden zu einer ausreichenden systemischen Resorption führen kann, um nachweisbare Mengen in der Muttermilch zu produzieren. Systemisch verabreichte Kortikosteroide treten in der Muttermilch auf und können das Wachstum unterdrücken, die endogene Kortikosteroidproduktion beeinträchtigen oder andere unerwünschte Wirkungen verursachen. Vorsicht ist geboten, wenn Durezol einer stillenden Frau verabreicht wird.

8.4 Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Anwendung

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

11 BESCHREIBUNG

Durezol (difluprednate ophthalmische Emulsion) 0.05% ist ein steriles, topisches entzündungshemmendes Kortikosteroid zur ophthalmischen Anwendung. Der chemische Name ist 6α,9difluor-11β,17,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat-17-butyrat (CAS-Nummer 23674-86-4). Difluprednate wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:

Difluprednate hat ein Molekulargewicht von 508,56, und die empirische Formel ist C27 H34 F2 O7 .

Jeder ml enthält: AKTIV: Difluprednate 0,5 mg (0,05%); INAKTIV: Borsäure, Rizinusöl, Glycerin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke, Natriumacetat, Natrium-EDTA, Natriumhydroxid (um den pH-Wert auf 5,2 bis 5 einzustellen.8). Die Emulsion ist im Wesentlichen isotonisch mit einer Tonizität von 304 bis 411 mOsm/kg. KONSERVIERUNGSMITTEL: Sorbinsäure 0,1%.

12 KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

12.1 Wirkmechanismus

Kortikosteroide hemmen die Entzündungsreaktion auf eine Vielzahl von Erregern, die die Heilung verzögern oder verlangsamen können. Sie hemmen Ödeme, Fibrinablagerungen, Kapillardilatation, Leukozytenmigration, Kapillarproliferation, Fibroblastenproliferation, Kollagenablagerung und Narbenbildung im Zusammenhang mit Entzündungen. Es gibt keine allgemein akzeptierte Erklärung für den Wirkungsmechanismus von okulären Kortikosteroiden. Es wird jedoch angenommen, dass Kortikosteroide durch die Induktion von Phospholipase-A2-Hemmproteinen wirken, die zusammen als Lipocortine bezeichnet werden. Es wird postuliert, dass diese Proteine die Biosynthese potenter Entzündungsmediatoren wie Prostaglandine und Leukotreine steuern, indem sie die Freisetzung ihres gemeinsamen Vorläufers Arachidonsäure hemmen. Arachidonsäure wird durch Phospholipase A2 aus Membranphospholipiden freigesetzt.

Difluprednate ist strukturell anderen Kortikosteroiden ähnlich.

12.3 Pharmakokinetik

Difluprednate wird in vivo zu 6α, 9-Difluorprednisolon-17-butyrat (DFB), einem aktiven Metaboliten von Difluprednate, deacetyliert.

Klinische pharmakokinetische Studien mit Difluprednate nach wiederholter okulärer Instillation von 2 Tropfen Difluprednate (0,01% oder 0,05%) QID über 7 Tage zeigten, dass die DFB-Spiegel im Blut zu allen Zeitpunkten unter der Quantifizierungsgrenze (50 ng / ml) lagen ml) für alle Probanden, was darauf hinweist, dass die systemische Resorption von Difluprednate nach okulärer Instillation von Durezol begrenzt ist.

13 NICHTKLINISCHE TOXIKOLOGIE

13.1 Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fertilität

Difluprednate war in vitro im Ames-Test nicht genotoxisch, und in kultivierten Säugetierzellen CHL / IU (eine fibroblastische Zelllinie, die aus der Lunge neugeborener weiblicher chinesischer Hamster stammt). Ein In-vivo-Mikronukleustest von Difluprednate bei Mäusen war ebenfalls negativ. Die Behandlung von männlichen und weiblichen Ratten mit subkutanem Difluprednate bis zu 10 µg / kg / Tag vor und während der Paarung beeinträchtigte die Fertilität bei beiden Geschlechtern nicht. Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Difluprednate zu bewerten.

13.2 Tiertoxikologie und/ oder Pharmakologie

In mehreren Studien, die an Nagetieren und Nicht-Nagetieren durchgeführt wurden, zeigten subchronische und chronische Toxizitätstests von Difluprednate systemische Wirkungen wie Unterdrückung der Körpergewichtszunahme; eine Abnahme der Lymphozytenzahl; Atrophie der Lymphdrüsen und Nebenniere; und für lokale Effekte, Ausdünnung der Haut; All dies war auf die pharmakologische Wirkung des Moleküls zurückzuführen und sind bekannte Glucocorticosteroid-Wirkungen. Die meisten, wenn nicht alle dieser Effekte waren nach dem Drogenentzug reversibel. Die NOEL für die subchronischen und chronischen Toxizitätstests waren zwischen den Spezies konsistent und lagen zwischen 1 und 1,25 µg / kg pro Tag.

14 KLINISCHE STUDIEN

14.1 Postoperative Augenentzündung und -schmerzen

Die klinische Wirksamkeit wurde in 2 randomisierten, doppelt maskierten, placebokontrollierten Studien bewertet, in denen Probanden mit einem Vorderkammerzellgrad ≥ „2“ (eine Zellzahl von 11 oder höher) nach einer Kataraktoperation Durezol oder Placebo (Vehikel) nach der Operation zugewiesen wurden. Ein Tropfen Durezol oder Vehikel wurde entweder 2 (BID) oder 4 (QID) mal pro Tag für 14 Tage, beginnend am Tag nach der Operation, selbst instilliert. Das Vorhandensein eines vollständigen Clearings (eine Zellzahl von 0) wurde 8 und 15 Tage nach der Operation unter Verwendung eines binokularen Spaltlampenmikroskops beurteilt. In den Intent-to-Treat-Analysen beider Studien wurde in der mit QID Durezol behandelten Gruppe ein signifikanter Nutzen bei Augenentzündungen und Schmerzlinderung im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die konsolidierten Ergebnisse der klinischen Studie sind nachstehend aufgeführt.