Die chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis ist seit mehreren Jahrzehnten als Krankheitseinheit anerkannt. Es ist eine facettenreiche Krankheit. Die Diagnose basiert auf klinischen Anzeichen, radiologischen Befunden und Knochenbiopsieergebnissen. Es gibt mehrere diagnostische Kriterien für diesen Zustand vorgeschlagen , die neuesten sind von Roderick et al. . Laut Zhao et al. sollten diese Richtlinien in der klinischen Praxis befolgt werden, und ihre Anwendung in typischen Fällen kann die Notwendigkeit einer Knochenbiopsie verhindern oder minimieren . Dennoch gibt es kein einheitliches Protokoll zur Identifizierung und Charakterisierung dieser Krankheit . In unserem Fall waren Biopsieergebnisse unerlässlich, da verschiedene Knochenläsionen und -deformitäten zusammen mit stark erhöhten Entzündungsmarkern gefunden wurden. Darüber hinaus mussten mögliche onkologische Erkrankungen wie Osteoblastom, Osteosarkom und andere ausgeschlossen werden . Die Knochenbiopsie ergab alle Stadien der Knochenentzündung, wobei Fibrose zusammen mit dem Vorhandensein von Plasmazellen (die die adaptive Immunität darstellen) und Neutrophilen (die für die angeborene Immunaktivierung verantwortlich sind) nachgewiesen wurde . Diese Befunde zusammen mit symptomatischer C-ANCA-assoziierter Nierenvaskulitis und tiefer Venenthrombose veranschaulichten die Störungen des Immunsystems weiter.Derzeit gibt es eine zunehmende Anzahl von CRMO-Fällen, die mit anderen autoinflammatorischen und Autoimmunerkrankungen assoziiert sind. Nach verschiedenen Daten fanden wir zwei weitere Fälle von CRMO, die schließlich GPA entwickelten . Beide Fälle zeigten jedoch typische Anzeichen einer Beteiligung der Atemwege. Unser Fall zeigte eine isolierte C-ANCA-assoziierte Nierenvaskulitis ohne Verletzung der Atemwege durch Hals-Nasen-Ohren-Untersuchung oder Lungen-CT-Scans. Unser Fall erfüllt drei von sechs Kriterien für die von EULAR / PRINTO / PRES vorgeschlagene GPA-Diagnose. Es bleibt jedoch die Frage, ob granulomatöse Läsionen in den Knochen Ausdruck einer separaten skelettalen Entzündungsstörung sind, die schließlich eine Nierenvaskulitis (als Komplikation einer anhaltenden chronischen Entzündung) verursachte, oder ob diese sporadische CRMO die muskuloskelettale Expression von GPA sein könnte . Die jüngsten Studien zur CRMO-Pathogenese zeigen ein gestörtes Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin 6 (IL-6), Tumornekrosefaktor alfa (TNFa) und Interleukin 10 (IL-10) . Auch eine reduzierte Anzahl von IL-10-produzierenden Zellen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in einer Studie von Wilde et al. . Es kann eine mögliche Verbindung zwischen diesen beiden Bedingungen vorschlagen.

Darüber hinaus wird berichtet, dass anhaltende Entzündungen und endotheliale Dysfunktionen im Zusammenhang mit ANCA-Vaskulitis die Rate thrombotischer Ereignisse erhöhen und mit der aktiven Krankheitsphase zusammenhängen . Die Ergebnisse der Nierenbiopsie unseres Patienten zeigten eine aktive Vaskulitis. Außerdem hatte sie eine nephrotische Proteinurie, von der bekannt ist, dass sie das Thromboserisiko erhöht . Tests auf Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel, Antiphospholipid-Antikörper und Faktor V-Leiden-Mutation waren in diesem Fall jedoch negativ, was auf die Möglichkeit anderer Hyperkoagulationsmechanismen hinweist. Es wurden auch mehrere Hypothesen zur Aktivierung der Gerinnungskaskade vorgeschlagen, wenn bekannte hyperkoagulierbare Risikofaktoren unentdeckt bleiben, einschließlich Nekrose von Endothelzellen und deren Zirkulation im Blut, weit verbreitete endotheliale Dysfunktion oder Thrombozytenaktivierung .Interessanterweise wurden zusammen mit CRMO-Knochenläsionen einige Zellen, die für IgG und IgG4 positiv waren, in der Knochenbiopsie identifiziert, was auf eine andere seltene Pathologie, die IgG4-bedingte Krankheit, hinweist. Bisher wurden nur 25 pädiatrische Fallberichte über IgG-bedingte Erkrankungen identifiziert, die in der Regel Augen- und Parenchymorgane mit positiven histologischen Ergebnissen für IgG4-Zellen betreffen . Obwohl die IgG4-Spiegel im Blut im Vergleich zu den Referenzwerten (Tabelle 4) leicht erhöht waren, wurden bei unserem Patienten keine weiteren Symptome oder Anzeichen einer Organverletzung festgestellt. Auch die histologische Untersuchung der Niere war negativ für IgG-Zellen. Einige Studien haben gezeigt, dass erhöhte IgG4-Spiegel im Serum bei einem breiten Spektrum von Krankheiten, einschließlich Vaskulitis, gefunden werden können . Dies könnte auch in unserem Fall der Grund sein.

Unser Patient hatte mehrere schwere Stoffwechseldefizite, darunter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie und Hyperparathyreoidismus, die zu Osteoporose führten. In Bezug auf diese Befunde wurde die Möglichkeit anderer metabolischer Knochenerkrankungen (wie Camurati-Engelman-Syndrom und benigne Hyperostose-Dickhäuterperiostose) in Betracht gezogen. Das Fehlen bestimmter Hautläsionen und MRT-Ergebnisse stützte jedoch die CRMO-Diagnose stark, nicht die beiden anderen Diagnosen. Informationen über die Beziehung zwischen CRMO und Kalziumstoffwechsel fehlen noch.

Wir haben auch einige mögliche Zustände in Betracht gezogen, die in unserem Fall Hyperparathyreoidismus verursacht haben könnten. Erstens denken wir, dass sich die Hypokalzämie aufgrund der Nierenschäden und Calcitriolproduktionsstörungen entwickelt haben könnte, was bei sekundärem Hyperparathyreoidismus bekannt ist. Diese Theorie könnte durch die Niereninsuffizienz und die Vitamin-D3-Hypovitaminose gestützt werden, die über einen unbekannten Zeitraum anhielten. Da unsere Patientin beschwerdefrei war, wurden ihre Serumkreatinin- und Vitamin-D3-Spiegel mehrere Jahre lang nicht überprüft. Andererseits ist es weniger wahrscheinlich, dass nur eine Niereninsuffizienz Einfluss auf den Kalziumstoffwechsel gehabt haben könnte, da sie bei der Aufnahme nicht schwerwiegend war. Schließlich, wie von Ata et al. eine hohe Fluktuationsrate des Knochenstoffwechsels könnte die wahrscheinlichste Erklärung für Osteoporose und Hyperparathyreoidismus in diesem CRMO-Fall sein. Ein genaueres Follow-up des Kalziumstoffwechsels könnte aufgrund der multiplen Knochenläsionen, die nach der ersten CRMO-Episode vor 6 Jahren diagnostiziert wurden, einen früheren Hinweis auf Hyperparathyreoidismus und Niereninsuffizienz geliefert haben.

Chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis ist eine sehr vielseitige Erkrankung. Es wurden mehrere Studien durchgeführt, um den möglichen Zusammenhang zwischen immunologischen Defekten und Genmutationen zu identifizieren. Verschiedene Daten zeigen, dass genetische Stoffwechselfehler für einige CRMO-Syndrome verantwortlich sind , zum Beispiel ist das PSTPIP1-Gen mit pyogener Arthritis, Pyoderma gangrenosum und Akne (PAPA) -Syndrom assoziiert sowie Defekte in LPIN2 führen zum Majeed-Syndrom . Einige Forschungsgruppen schlugen einen Zusammenhang zwischen sporadischem CRMO und Genfehlern entlang des 18q-Chromosoms vor . Es sind jedoch weitere Studien erforderlich. Es gibt keine Daten, die einen spezifischen genetischen Defekt in den meisten sporadischen Fällen zeigen, insbesondere solche, die mit anderen Erkrankungen wie GPA, Dermatomyositis und anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert sind. Gentests für die PSTPIP1-Genmutation wurden für unseren Patienten durchgeführt und waren negativ.

Trotz verschiedener Versuche, die CRMO-Pathogenese zu verstehen und diagnostische Prozesse zu begünstigen, wurde bisher keine Autoantikörperproduktion beobachtet, was einen autoinflammatorischen pathogenen Mechanismus dieser Erkrankung unterstützt . Wir haben auch in unserem Fall keine hohen Autoantikörpertiter beobachtet. Es wurden jedoch mehrere verschiedene Autoantikörper gefunden. Es ist bekannt, dass Anti-PCNA-Antikörper beim Sjögren-Syndrom auftreten , aber bei diesem Patienten waren keine klinischen Anzeichen von okulären oder oralen Symptomen vorhanden . Außerdem haben wir das Vorhandensein von Anti-CENP B-Antikörpern nachgewiesen, die normalerweise bei systemischer Sklerose auftreten . Trotzdem hatte unser Patient kein Raynaud-Phänomen, keine Hautläsionen oder andere Anzeichen einer systemischen Sklerose. Darüber hinaus war ein entzündlicher Prozess und nicht die Antikörperproduktion im gesamten Krankheitsverlauf vorherrschend.

Jüngste Studien zu CRMO haben zu einem besseren Verständnis der pathogenen Mechanismen geführt und zu den folgenden Verbesserungen der Behandlung beigetragen. Es wird angenommen, dass die NSAID-Monotherapie die Osteoklastenaktivierung beeinflusst, indem sie Prostaglandine hemmt und somit den Knochenumbau beeinflusst . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Glukokortikoide wichtig sind, um die allgemeine Entzündungsreaktion zu stoppen, was sich in einigen Fällen positiv auswirkt . In Anbetracht der jüngsten Studien zum Knochenumbau bei CRMO und früherer Berichte über erhöhte Osteoklastenaktivität in knochenhistologischen Proben können Knochenresorptionsinhibitoren eine wirksame Behandlungsoption sein. Darüber hinaus sind Bisphosphonate starke Inhibitoren der Osteoklastenaktivität und können den Knochenumsatz verringern. Darüber hinaus haben sie sich in wiederkehrenden Fällen als wirksam erwiesen und in Fällen, in denen sie nicht auf First-Line-Medikamente ansprechen . In sehr schweren Fällen hat eine biologische Therapie, zum Beispiel IL-1- oder TNF-α-Inhibitoren, eine positive Wirkung und einen begrenzten Krankheitsverlauf gezeigt .

Unser Patient verspürte keine Schmerzen und körperliche Behinderungen in der Nähe der CRMO-Läsionsstellen. Darüber hinaus wurden bisher keine Wirbelkörperfrakturen festgestellt und keine zusätzliche Behandlung für CRMO verordnet. Nur Behandlung für Vaskulitis mit einer kontinuierlichen niedrigen Dosis von Prednison und hohen Dosen von Kalzium und Alfacalcidol Ergänzungen für die osteoporotischen Veränderungen wurden gegeben.

Nach klinischen Richtlinien wird die Schmerzlinderung des betroffenen Bereichs als eines der wichtigsten Kriterien für die klinische Verbesserung angesehen. Trotz keiner spezifischen Behandlung hatte unser Patient 6 Jahre nach der Erstdiagnose keine Beschwerden. Dennoch war das Fortschreiten der CRMO offensichtlich mit einer neuen Läsion in der MRT und schmerzlosen Knochendeformitäten als Komplikation des chronischen Krankheitsverlaufs. Interessanterweise wurde dieses Phänomen beschrieben, bevor gezeigt wurde, dass aktives CRMO sowohl in beschwerdefreien Perioden als auch nach verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten in der MRT gefunden werden kann, sogar mehr als 10 Jahre nach der ersten Knochenverletzung. Unabhängig von diesen Daten ist noch nicht bekannt, ob diese klinisch nicht nachweisbaren und schmerzlosen Läsionen eine klinische Relevanz für das Fortschreiten der Krankheit haben und wie lange die Behandlung verabreicht werden sollte, d. H. Bis zu einer vollständigen radiologischen Remission oder Verbesserung der klinischen und Laborzeichen . Vor diesem Hintergrund und um mögliche schwere Komplikationen (wie Wirbelkörperfrakturen) zu überwachen In Abwesenheit von Beschwerden wird derzeit die Ganzkörper-MRT mit Bildern zur kurzen Tau-Inversionswiederherstellung (STIR) bevorzugt, da sie sich als überlegen erwiesen hat Empfindlichkeit zur Bewertung der CRMO-Läsionsaktivität . Eine zeitlich gut abgestimmte MRT könnte Knochenödeme vor dem Auftreten von Erosionen und / oder Sklerose zeigen . In unserem Fall wurde eine vergleichende Knochenszintigraphie parallel zu der vor 6 Jahren durchgeführten durchgeführt. Eine neue CRMO-Läsionsstelle wurde im rechten Orbitalbereich gefunden. Bei den zuvor diagnostizierten Läsionen wurde keine negative Progression beobachtet. Die MRT des rechten Augenhöhlenbereichs zeigte sklerotische Veränderungen ohne Knochenödem, was auf einen kontinuierlichen Entzündungsprozess hindeutet, der sich wahrscheinlich innerhalb von Monaten oder sogar Jahren entwickelt hatte, als der Patient angeblich beschwerdefrei und in einem gutartigen Krankheitsverlauf war. Unter Berücksichtigung anderer Fälle, in denen die Patienten schließlich eine C-ANCA-assoziierte Vaskulitis entwickelten, schlagen wir vor, dass Patienten mit multiplen CRMO-Läsionen engmaschig auf chronische Entzündungen überwacht werden sollten Anzeichen oder Symptome einer Krankheitsaktivität.

In jüngster Zeit wurde von Hofmann et al. an neuen Biomarkern für die CRMO-Diagnose und die Überwachung des CRMO-Fortschreitens geforscht. Es zeigte sich, dass einige Veränderungen der Interleukinspiegel (IL-6, IL-12, Eotaxin und andere) während des CRMO-Krankheitsverlaufs signifikant verändert waren, was bedeutet, dass sie möglicherweise als CRMO-Aktivitätsmarker verwendet werden könnten . Unserer Meinung nach wären diese Biomarker besonders in ungewöhnlichen Fällen mit atypischen klinischen Verläufen nützlich, wenn einige Überwachungsinstrumente, zum Beispiel der PedsCNO-Score , objektiv nur schwer anwendbar sind.