Abstract

Hintergrund: Ziel dieser Studie war es, klinische/pathologische Charakteristika, Prognose und Metastasierungsneigung von gemischten Keimzelltumoren (MGCTs), die eine Seminomkomponente enthalten, zu untersuchen. Methoden: Insgesamt 111 MGCT-Fälle zwischen 2008 und 2018 wurden retrospektiv aufgenommen. Die Patienten wurden entsprechend der Abwesenheit (Gruppe 1) oder Anwesenheit (Gruppe 2) der Seminomkomponente in MGCTs in 2 Gruppen eingeteilt. Alter der Patienten, Beschwerden bei der Aufnahme in unsere Klinik, Primärtumorlokalisation, Primärtumorgröße, präoperative Hodentumormarker, MGCT histopathologische Komponenten und Prozentsätze, lymphovaskuläre Invasion, pathologisches Tumorstadium, postoperative Hodentumormarker, Vorhandensein einer Lymphknotenbeteiligung in der Abdominaltomographie, Lungenmetastasen basierend auf Thoraxtomographie, klinisches Tumorstadium, durchgeführte Zusatztherapien, Rezidivzustand und Überleben wurden in 2 Gruppen verglichen. Ergebnisse: Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 24,51 ± 4,79 Jahre. Das Durchschnittsalter, die anfänglichen Beschwerderaten, die Primärtumorgröße, die postoperativen Hodentumormarker, das Vorhandensein einer lymphovaskulären Invasion, das Vorhandensein einer Lymphknotenbeteiligung und Lungenmetastasen waren in Gruppe 2 höher als in Gruppe 1, obwohl diese Unterschiede statistisch nicht signifikant waren. Insbesondere wurde festgestellt, dass eine Seminomkomponentenrate von 30% und höher eine höhere Tendenz zu einer schlechten Prognose aufwies. Schlussfolgerung: Obwohl das Wort „Seminom“ zunächst als Hinweis auf eine gute Prognose interpretiert werden kann, ist eine Seminomkomponente in MGCTs eigentlich kein guter prognostischer Faktor. MGCTs, die eine Seminomkomponente enthalten (insbesondere 30% und höher), können eine höhere Tendenz zu okkulten Metastasen aufweisen.

© 2020 S. Karger AG, Basel

Einleitung

Hodenkrebs macht fast 1% der bei Männern identifizierten Tumoren aus. Es ist die am häufigsten anzutreffende solide Malignität bei Männern im Alter zwischen 15 und 35 Jahren . Primäre Hodentumoren können aus Keimzellen, Nabelschnurzellen oder seltener aus peritubulären Stroma- und hämatopoetischen Zellen stammen . Mehr als 90% der Hodenkrebserkrankungen sind bösartig und stammen aus den Keimzellen. Diese Keimzelltumoren werden in 2 Hauptgruppen unterteilt: Seminome und Nicht-Seminom-Keimzelltumoren (NSGCTs). NSGCTs repräsentieren verschiedene Gruppen von Neoplasmen, einschließlich embryonaler Karzinome, Dottersacktumoren, Choriokarzinome, Teratome sowie Mischtumoren, die die oben genannten Tumorarten in unterschiedlichem Ausmaß enthalten.Gemischte Keimzelltumoren (MGCTs) enthalten mehrere Nicht-Seminom-Komponenten. Fälle, die einen Seminomgehalt zusammen mit Nicht-Seminomkomponenten aufweisen, werden immer noch als MGCT klassifiziert, selbst wenn das Seminom die Hauptkomponente ist . Reine Seminome haben in der Regel eine hervorragende Prognose, in seltenen Fällen kann die Prognose schlecht sein. In der Literatur gibt es jedoch nur begrenzte Informationen über die Auswirkungen des Vorhandenseins einer Seminomkomponente auf die MGCT-Prognose.

In der vorliegenden Studie wurde eine 10-Jahres-Serie retrospektiv gescannt, um die klinisch-pathologischen Merkmale, die Prognose und die Tendenz zur Metastasierung aller MGCTs und derjenigen mit einer Seminomkomponente zu untersuchen.

Materialien und Methoden

Insgesamt 221 Hodenkrebsfälle, die zwischen 2008 und 2018 einer radikalen Leistenorchiektomie unterzogen wurden, wurden in unserer Klinik, die zuvor ein Militärkrankenhaus war und als Referenzzentrum für Hodenkrebs gilt, retrospektiv gescannt. Von diesen Fällen bestanden 143 aus NSGCTs. Von den 221 Patienten wurden nur 111 mit vollständig zugänglichen Daten in die Studie aufgenommen. Die Studie wurde von der klinischen Ethikkommission genehmigt.

Die folgenden Patienteninformationen wurden untersucht: alter, Beschwerden bei der Aufnahme in unsere Klinik, Primärtumorlokalisation, Primärtumorgröße, präoperative Hodentumormarker, MGCT histopathologische Komponenten und Prozentsätze, lymphovaskuläre Invasion (LVI), pathologisches Tumorstadium, postoperative Hodentumormarker, Vorhandensein einer Lymphknotenbeteiligung in der Abdominaltomographie, Lungenmetastasierung basierend auf Thoraxtomographie, klinisches Tumorstadium, durchgeführte Zusatztherapien, Rezidivzustand und Überleben. Die histopathologische Untersuchung aller Patienten wurde von einem in Hodentumoren erfahrenen Uropathologen durchgeführt. Die Patienten wurden untersucht, nachdem sie in 2 Gruppen eingeteilt worden waren, von denen eine aus MGCT-Fällen ohne Seminomkomponente bestand (Gruppe 1), während die andere aus MGCT-Fällen mit Seminomkomponente bestand (Gruppe 2).

Gruppe 2 wurde ebenfalls in Untergruppen nach Rate der Seminomkomponenten unterteilt. Für die Beurteilung der okkulten metastasierten Erkrankung wurde der Cut-off-Wert der Seminomrate in MGCTs auf 30% festgelegt. So wurde die Homogenität von Patienten mit MGCT, die eine Seminomkomponente enthalten, bereitgestellt und definiert als ein Cut-off-Level wie beim embryonalen Karzinom (>50%), das in den Richtlinien der European Association of Urology beschrieben wurde.

Die Daten wurden mit PSPP und Microsoft Excel 2010 analysiert. Die statistischen Methoden zur Analyse der Studiendaten umfassten deskriptive Analysen (Häufigkeitsverteilungen, Prozentsatz, Durchschnitt und Standardabweichung Median); der Kruskal-Wallis H-Test und der Mann-Whitney U-Test zur Messung der Differenz zwischen den Gruppen und der χ2-Test zur Aufdeckung der Unterschiede zwischen diskreten Variablen. Die Ergebnisse wurden mit einem Konfidenzintervall von 95% und nach einem Signifikanzniveau von p < 0,05 ausgewertet.

Ergebnisse

Die insgesamt 111 MGCT-Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, bestanden aus einer Gruppe von 68 MGCT-Patienten, denen eine Seminomkomponente fehlte (Gruppe 1), und einer weiteren Gruppe von 43 MGCT-Patienten, die das Vorhandensein einer Seminomkomponente zeigten (Gruppe 2). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 45,06 (min.–max. 6-113) Monate, und 2 Patienten starben während dieser Zeit wegen Hodenkrebs.

Das Durchschnittsalter betrug 24,51 ± 4,79 (18-41) Jahre, und die Altersverteilung betrug 24,24 ± 4,63 Jahre für Gruppe 1 und 25,41 ± 4,97 Jahre für Gruppe 2. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich des Alters und der Verteilung der Tumorlokalisation (p > 0,05). Die häufigsten Beschwerden der Patienten bei der Aufnahme waren geschwollene Hoden (31,5%), tastbare Masse (30,6%), Schmerzen und Schwellungen (19.8%) und Schmerzen (16,2%), während der Hodentumor bei 1,8% der Patienten zufällig nachgewiesen wurde. Der Unterschied in den anfänglichen Beschwerden zwischen den Gruppen erwies sich als statistisch signifikant (p < 0,05) (Tabelle 1).

Die Tumorgröße, die im Skrotalultraschall vor der Orchiektomie gemessen wurde, betrug 39,24 ± 19,26 mm. Die minimalen und maximalen Tumorgrößen, die mit Skrotalultraschall gemessen wurden, betrugen 7 bzw. 105 mm. Der Unterschied zwischen den Gruppen war statistisch nicht signifikant (p > 0,05) (Tabelle 1).

Tumormarker (α-Fetoprotein, β-humanes Choriongonadotropin und Lactatdehydrogenase) waren am postoperativen Tag 7 bei 65 (58,6%) Patienten positiv und bei 46 (41,4%) Patienten negativ. Die individuelle Untersuchung jeder Gruppe ergab, dass die postoperative Positivität für Tumormarker 29 (42,6%) für Gruppe 1 und 17 (39,5%) für Gruppe 2 betrug. Der Unterschied zwischen den 2 Gruppen war statistisch nicht signifikant (p > 0,05) (Tabelle 2).

Die kontrastverstärkte Tomographie des Abdomens, die innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage durchgeführt wurde, identifizierte bei 28 (25,2%) Patienten einen Lymphknoten von 10-20 mm, einen Lymphknoten von 21-50mm mm bei 22 (19,8%) Patienten und einem Lymphknoten von >50 mm bei 8 (7.2%) Patienten, während 53 (47,7%) Patienten überhaupt keine Lymphknotenbeteiligung aufwiesen. Der Unterschied zwischen den 2 Gruppen war statistisch nicht signifikant (p > 0,05) (Tabelle 2).

Im klinischen Stadium, das für alle MGCTs durchgeführt wurde, wurde festgestellt, dass 51 (45,9%) Patienten im Stadium I, 39 (35,1%) im Stadium II und 21 (18,9%) im Stadium III. In Gruppe 1 wurde festgestellt, dass 35 (51,4%) Patienten im Stadium I, 21 (30,8%) im Stadium II und 12 (17,6%) im Stadium III waren; während in Gruppe 2 festgestellt wurde, dass 16 ( 37,2%) Patienten waren Stadium I, 18 (41.8%) waren Stadium II und 9 (20,9%) waren Stadium III. Der Unterschied zwischen den Gruppen war statistisch nicht signifikant (p > 0,05). Bei insgesamt 5 Patienten wurden Metastasen in anderen Organen festgestellt, wobei 3 Patienten (2,7%) Lungenmetastasen, 1 Patient (0,9%) Hirnmetastasen und 1 Patient (0,9%) Metastasen im Skelettsystem aufwiesen.

MGCTs mit einer Seminomkomponente wurden ebenfalls in 2 Untergruppen eingeteilt, wobei 1 Gruppe Fälle mit einer histopathologischen Seminomkomponentenrate von 30% und höher (n = 17) und die andere Gruppe Fälle mit einer histopathologischen Seminomkomponentenrate von <30% (n = 26) umfasste. Diese 2 Gruppen wurden dann in Bezug auf das Durchschnittsalter, die Hauptanfangsbeschwerde, die Tumorgröße, die postoperativen Hodentumormarker, die Lymphknotenbeteiligung (basierend auf den Befunden der Abdominaltomographie), die Lungenmetastasierung (basierend auf den Befunden der Thoraxtomographie) und die LVI-Raten verglichen. Das mittlere Alter, die tastbare Masse, die Lymphknotenbeteiligung, die Lungenmetastasierungsrate und die LVI-Rate waren bei Patienten mit einer Seminomkomponentenrate von 30% und höher höher, während die mittlere Tumorgröße und die postoperativen Hodentumormarker niedriger waren. Zwischen diesen 2 Gruppen wurde kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt (p > 0,05) (Tabelle 3).

In Gruppe 1 wurden 15 (22%) der 68 Patienten einer primären retroperitonealen Lymphknotendissektion (RPLND) unterzogen. Von diesen 15 Patienten hatten 3 (20%) lebende Tumorzellen, 1 (6,6%) ein Teratom und 2 (13,3%) gleichzeitig lebende Tumorzellen und ein Teratom. In Gruppe 1 erhielten 19 (27, 9%) der 68 Patienten nach einer Chemotherapie eine RPLND. Von diesen 19 Patienten hatten 9 (47,3%) ein Teratom und 3 (15,8%) lebende Tumorzellen. In Gruppe 2, 6 (13.9%) der 43 Patienten unterzog sich einer RPLND. Zwei dieser 6 Patienten hatten gleichzeitig lebende Tumorzellen und Teratome. In Gruppe 2 erhielten 10 (23,2%) der 43 Patienten nach einer Chemotherapie eine RPLND. Fünf dieser 10 Patienten (50%) hatten ein Teratom, während 4 (40%) lebende Tumorzellen hatten. Eine statistische Analyse wurde aufgrund der kleinen Kohorte der eingeschlossenen Patienten, die sich einer RPLND unterzogen, nicht durchgeführt.

Die histopathologischen, demographischen und klinischen Daten für die 43 MGCT-Patienten mit einer Seminomkomponente sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Fälle wurden über einen durchschnittlichen Zeitraum von 36 nachverfolgt.2 Monate, und 37 dieser Fälle zeigten während dieser Nachbeobachtungszeit kein Wiederauftreten. Während der Nachbeobachtungszeit wiesen 3 Patienten ein spätes retroperitoneales Rezidiv auf und 1 Patient hatte eine späte Hirnmetastase. Während der Nachbeobachtungszeit verstarb auch 1 anderer Patient an Hodenkrebs.

Diskussion

Hodentumoren sind eine heterogene Gruppe von Neoplasmen, die unterschiedliche Histopathologien und variable klinische Verläufe und Prognosen aufweisen. Tumoren, die aus den Keimzellen stammen, machen fast 95% aller Hodenkrebserkrankungen aus . Nach der verfügbaren Literatur sind MGCTs nach Seminomen die zweithäufigsten Hodenkeimzelltumoren und machen 40-45% aller primären Hodenkeimzelltumoren aus. Der Grund, warum MGCTs so häufig sind, kann mit der Tatsache zusammenhängen, dass Keimzellen in den Hoden totipotent sind und Trophoblasten oder somatische Differenzierung erfahren. In den Primärtumoren oder solchen, die metastasiert sind, können sich potente Typen von NSGCTs in andere NSGCT-Typen verwandeln . Die starke Ähnlichkeit zwischen Seminom und intratubulärer Keimzellneoplasie stützt die Hypothese, dass Seminom ein Vorläufer anderer GCTs ist. Nach dieser Hypothese kann das Seminom embryonale Karzinome und Dottersacktumore differenzieren und in MGCTs umwandeln . Gleiches gilt auch für embryonale Karzinome, die sich aufgrund ihrer pluripotenten Natur durch somatische Differenzierung in andere NSGCTs und MGCTs wie Teratome, Dottersacktumore und Choriokarzinome verwandeln können. Obwohl das Vorhandensein von Seminomen innerhalb von MGCTs im Allgemeinen nicht als negativer prognostischer Faktor angesehen wird, gibt es noch keine veröffentlichten / gemeldeten Studien zu diesem Thema in der Literatur .

In einer Studie von Miyai et al. im Jahr 2018 wurde berichtet, dass MGCTs, die eine Seminomkomponente enthielten, genetische Variationen aufwiesen, die sich von denen unterschieden, die bei reinen Seminomen beobachtet wurden. Es wurde berichtet, dass der Verlust der Heterozygotie bei MGCTs, die eine Seminomkomponente aufwiesen, häufiger auftrat, und dass ein Teil dieses Verlusts der Heterozygotie mit einem Verlust der Proteinexpression (d. H. PTEN) verbunden war. In derselben Studie wurde ein hohes Maß an Allelverlusten an den spezifischen Chromosomenloci von MGCTs beobachtet, die eine Seminomkomponente enthalten (d. H. 6p und 10q). Die Schlussfolgerung aus dieser Studie war, dass, obwohl das Wort „Seminom“ zunächst eine gute Prognose vermuten lässt, die Beteiligung der Seminomkomponente an MGCTs kein guter prognostischer Faktor ist. In Anbetracht der Hypothese, dass die Seminomkomponente in MGCTs ein Vorläufer anderer GCTs ist, kann davon ausgegangen werden, dass MGCTs mit einer Seminomkomponente eine hohe Anzahl genetischer Anomalien aufweisen und mit einer größeren Malignität fortschreiten können.

In Anbetracht dieser Befunde sollte das Vorhandensein von Seminomen in MGCTs klinisch bewertet werden. In Bezug auf das Alter der Patienten, bei denen ein Hodentumor diagnostiziert wurde, wurde eine glockenförmige Kurve von 10 Jahren zwischen Seminomen und NSGCTs berichtet . Es gab keinen klaren Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Seminomen in MGCTs und dem Alter bei der Diagnose der Patienten mit MGCT in der Literatur. Nur 1 Studie in der Literatur, die MGCTs separat untersuchte, je nachdem, ob sie eine Seminomkomponente enthielten, wurde berichtet. Gemäß dieser Studie wurde das Durchschnittsalter von Patienten mit MGCTs, denen eine Seminomkomponente fehlte, mit 29 Jahren angegeben, während das Durchschnittsalter von Patienten mit MGCTs, die eine Seminomkomponente aufwiesen, mit 25 Jahren angegeben wurde . Die genannte Studie führte jedoch keine statistische Analyse zwischen diesen 2 Gruppen durch. Der Grund, warum keine statistische Analyse zwischen den 2 Gruppen durchgeführt wurde, könnte mit der relativ geringen Anzahl der eingeschlossenen Patienten zusammenhängen. Die Anzahl der Patienten mit MGCTs, denen eine Seminomkomponente fehlte, betrug 30, während die Anzahl der Patienten mit MGCTs, die eine Seminomkomponente aufwiesen, 19 betrug. Dieselbe Studie berichtete auch, dass im Vergleich zu MGCTs reine Seminome bei Patienten beobachtet wurden, die statistisch signifikant älter waren (das Durchschnittsalter betrug 34 Jahre für reine Seminome und 27 Jahre für MGCTs) . In unserer Studie betrug das Durchschnittsalter der Gruppe 1 zum Zeitpunkt der Orchiektomie 24 Jahre.2 Jahre, während das Durchschnittsalter der Gruppe 2 25,4 Jahre betrug, und dieser Unterschied wurde nicht als signifikant befunden (Tabelle 1). Wenn jedoch die Seminomkomponente in MGCTs zunimmt, nimmt das Diagnosealter der Patienten mit MGCTs zu. In unserer Studie verhielten sich diejenigen mit einem Seminomgehalt unter 30% wie die klassischen MGCT-Fälle, wenn die Seminomrate höher als 30% war, zeigten sie ein nicht-seminomatöses Verhalten. Es wird auch in einem frühen Alter gesehen und ist aggressiv. Diese Ergebnisse stimmten überein mit Albers et al.Theorie. Einige Seminome haben ein aggressives Verhalten und die Fähigkeit zur Differenzierung auf zellulärer Ebene. Dieser Zustand unterstützt ihre Umwandlung in MGCTs, die häufiger in einem frühen Alter erkannt wird.

Es wurde gezeigt, dass LVI im Primärtumor eine Gruppe mit einem höheren Rückfallrisiko robust identifiziert . Einige Studien haben gezeigt, dass die reine embryonale Histologie von Bedeutung ist, obwohl sie weniger stark mit einem Rückfall assoziiert ist als LVI . In der Literatur gibt es jedoch nur begrenzte Informationen über die Auswirkungen des Vorhandenseins einer Seminomkomponente auf die Krankheitsprognose. Wie bei anderen Keimzelltumoren beträgt die Ausbreitungsrate des Tumors im retroperitonealen Raum 70-80% . Das Scannen auf Metastasen nach Orchiektomie in der vorliegenden Studie ergab, dass die Raten klinisch signifikanter Lymphknotenbeteiligung und Lungenmetastasen in der Patientengruppe mit MGCTs mit Seminomkomponente höher waren als in Gruppe 1. Diese Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant. Im klinischen Stadium beider Gruppen wurde festgestellt, dass sich 16 (37, 2%) Patienten mit MGCTs mit einer Seminomkomponente im Stadium I befanden, während diese Zahl 35 betrug (51.4%) in der anderen Gruppe. Es wurde in großen Fallserien berichtet, dass 55% der MGCTs Stadium I waren, obwohl es keine detaillierten Informationen über das Vorhandensein oder Fehlen der Seminomkomponente in ihnen gibt . In der von uns untersuchten Patientengruppe wurde jedoch bei MGCTs, die eine Seminomkomponente enthielten, häufiger ein fortgeschrittenes Stadium (Stadium II und III) identifiziert als bei MGCTs, denen eine Seminomkomponente fehlte.

Es wird berichtet, dass in NSGCTs pathologische Auswertungen für RPLND, die nach einer Chemotherapie durchgeführt wurden, lebende Tumorzellen mit einer Rate von 6-10%, reife Teratome mit einer Rate von 50% und nekrotisch-fibrotisches Gewebe mit einer Rate von 40% zeigten . Ein weiterer Aspekt, der in der vorliegenden Studie hervorgehoben werden muss, ist, dass die RPLND-Pathologie Bewertungen durchgeführt in erster Linie und nach der Chemotherapie zeigten höhere Raten lebender Tumorzellen in der Gruppe der Patienten mit MGCTs mit einer Seminomkomponente.Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass MGCTs, die eine Seminomkomponente (insbesondere 30% und höher) enthalten, ein fortgeschritteneres Krankheitsstadium, eine größere Lymphknotenbeteiligung und eine höhere Tendenz zur Lungenmetastasierung aufweisen. Der Grund, warum diese Ergebnisse nicht statistisch gestützt wurden, kann durch die geringe Anzahl von Patienten erklärt werden. Die prognostischen Auswirkungen der MGCTs, die eine Seminomkomponente aufweisen, sollten in anderen Fallserien mit größeren Patientenpopulationen erneut untersucht werden. Die Risikoklassifizierung der International Germ Cell Cancer Collaborative Group kann sich nach den neuen Studien auf diesem Gebiet ändern .

Die Einschränkungen der vorliegenden Studie umfassten die retrospektive Auswertung der Daten in einem einzigen Zentrum und das Fehlen großer Patientenkohorten mit MGCTs, die eine Seminomkomponente enthielten oder fehlten. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten der Patienten konnten nicht erhalten werden, da die Nachbeobachtungszeit nicht lang genug war.

Schlussfolgerung

Obwohl das Wort „Seminom“ zunächst als Hinweis auf eine gute Prognose interpretiert werden kann, kann sich das Vorhandensein einer Seminomkomponente in MGCTs nicht unbedingt als guter prognostischer Faktor erweisen. MGCTs, die eine Seminomkomponente enthalten (insbesondere 30% und höher), können eine höhere Tendenz zu okkulten Metastasen aufweisen. Die prognostischen Auswirkungen der Seminomkomponente in MGCTs sollten in Fallserien mit einer höheren Anzahl von Patienten erneut untersucht werden.

Ethikerklärung

Alle in Studien mit menschlichen Teilnehmern durchgeführten Verfahren entsprachen den ethischen Standards des institutionellen und / oder nationalen Forschungsausschusses und der Helsinki-Erklärung von 1964 und ihren späteren Änderungen oder vergleichbaren ethischen Standards. Die Einverständniserklärung wurde von allen einzelnen Teilnehmern der Studie eingeholt.

Disclosure Statement

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Finanzierungsquellen

Diese Forschung erhielt keine spezifischen Zuschüsse von Förderstellen im öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Sektor.

Autorenbeiträge

S.A.: Studienkonzept und -design, Datenanalyse, intellektuelle Aufsicht, Manuskriptvorbereitung und -bearbeitung. C.E.: Studiendesign, Bereitstellung von Patienten, Manuskriptüberprüfung. H.H.T.: Statistische Analyse, Dateninterpretation, Manuskriptprüfung und -bearbeitung. A.O.: Lead Statistical Design, Studiendesign, Bereitstellung von Patienten. O.Y.: administrative und logistische Unterstützung, Manuskriptprüfung und -bearbeitung.

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