Myopathie/Rhabdomyolyse

Simvastatin verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche manifestiert, wobei die Kreatinkinase (CK) über dem Zehnfachen der oberen Normgrenze (ULN) liegt. Die Myopathie tritt manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen infolge einer Myoglobinurie auf, und es sind sehr seltene Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe Konzentrationen der HMG-COA-Reduktase-inhibitorischen Aktivität im Plasma erhöht (i.e., erhöhte Simvastatin- und Simvastatinsäure-Plasmaspiegel), die teilweise auf wechselwirkende Arzneimittel zurückzuführen sein können, die den Simvastatin-Metabolismus und / oder die Transporterwege stören (siehe Abschnitt 4.5).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer Datenbank klinischer Studien, in der 41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, von denen 24.747 (ungefähr 60%) in Studien mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von mindestens 4 Jahren eingeschlossen waren, betrug die Inzidenz von Myopathie ungefähr 0,03%, 0,08% und 0,61% bei 20, 40 bzw. 80 mg / Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige wechselwirkende Arzneimittel ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit Simvastatin 80 mg / Tag behandelt wurden (mittlere Nachbeobachtungszeit 6, 7 Jahre), betrug die Inzidenz von Myopathie ungefähr 1, 0 % im Vergleich zu 0, 02 % bei Patienten mit 20 mg / Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathie-Fälle trat im ersten Behandlungsjahr auf. Die Inzidenz einer Myopathie betrug in jedem folgenden Behandlungsjahr ungefähr 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Risiko einer Myopathie ist bei Patienten unter Simvastatin 80 mg größer als bei anderen statinbasierten Therapien mit ähnlicher LDL-C-senkender Wirksamkeit. Daher sollte die 80-mg-Dosis von Simvastatin nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen angewendet werden, die ihre Behandlungsziele bei niedrigeren Dosen nicht erreicht haben und bei denen der Nutzen voraussichtlich die potenziellen Risiken überwiegt. Bei Patienten, die Simvastatin 80 mg einnehmen und bei denen ein wechselwirkender Wirkstoff benötigt wird, sollte eine niedrigere Dosis Simvastatin oder ein alternatives Statin-basiertes Regime mit geringerem Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen angewendet werden (siehe unten Maßnahmen zur Verringerung des Risikos einer durch Arzneimittelwechselwirkungen verursachten Myopathie und Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen mit Simvastatin 40 mg / Tag behandelt wurden (mediane Nachbeobachtungszeit 3, 9 Jahre), betrug die Inzidenz von Myopathie bei nicht-chinesischen Patienten ungefähr 0, 05 % (n = 7367) im Vergleich zu 0.24 % bei chinesischen Patienten (n = 5468). Während die einzige asiatische Population, die in dieser klinischen Studie untersucht wurde, Chinesen waren, sollte bei der Verschreibung von Simvastatin an asiatische Patienten Vorsicht walten gelassen und die niedrigste erforderliche Dosis angewendet werden.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Reduzierte Funktion von hepatischen OATP-Transportproteinen kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure erhöhen und das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Eine verminderte Funktion kann als Folge einer Hemmung durch wechselwirkende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin) oder bei Patienten, die Träger des SLCO1B1 c sind, auftreten.521T>C Genotyp.

Patienten, die das SLCO1B1-Genallel (c.521T>C) tragen, das für ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Simvastatinsäure und ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Das Risiko einer hochdosierten (80 mg) Simvastatin-bedingten Myopathie liegt im Allgemeinen ohne Gentests bei etwa 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben homozygote C-Allelträger (auch CC genannt), die mit 80 mg behandelt werden, ein Myopathierisiko von 15% innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei heterozygoten C-Allelträgern (CT) 1, 5% beträgt. Das entsprechende Risiko beträgt 0,3% bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollte eine Genotypisierung auf das Vorhandensein des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Abwägung vor der Verschreibung von 80 mg Simvastatin für einzelne Patienten in Betracht gezogen und hohe Dosen bei Patienten mit dem CC-Genotyp vermieden werden. Das Fehlen dieses Gens bei der Genotypisierung schließt jedoch nicht aus, dass weiterhin Myopathie auftreten kann.

Kreatinkinase-Messung

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach anstrengendem Training oder bei Vorliegen einer plausiblen alternativen Ursache für einen CK-Anstieg gemessen werden, da dies die Wertinterpretation erschwert. Wenn die CK-Spiegel zu Studienbeginn signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollten die Spiegel innerhalb von 5 bis 7 Tagen später erneut gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor der Behandlung

Alle Patienten, die mit der Therapie mit Simvastatin beginnen oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche unverzüglich zu melden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Rhabdomyolyse. Um einen Referenz-Ausgangswert zu ermitteln, sollte vor Beginn einer Behandlung in den folgenden Situationen ein CK-Spiegel gemessen werden:

• Ältere Menschen (Alter ≥65 Jahre)

• Weibliches Geschlecht

• Nierenfunktionsstörung

• Unkontrollierte Hypothyreose

• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelstörungen

• Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat

• Alkoholmissbrauch.

In solchen Situationen sollte das Risiko der Behandlung in Bezug auf den möglichen Nutzen in Betracht gezogen werden, und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn ein Patient zuvor eine Muskelstörung unter einem Fibrat oder einem Statin hatte, sollte die Behandlung mit einem anderen Mitglied der Klasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn die CK-Spiegel zu Studienbeginn signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Wenn Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, während ein Patient mit einem Statin behandelt wird, sollte sein CK-Spiegel gemessen werden. Wenn festgestellt wird, dass diese Werte ohne anstrengende körperliche Betätigung signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und tägliche Beschwerden verursachen, kann ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden, selbst wenn die CK-Spiegel < 5 x ULN betragen. Wenn Myopathie aus einem anderen Grund vermutet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Es gab sehr seltene Berichte über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen. IMNM ist klinisch gekennzeichnet durch anhaltende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben.

Wenn die Symptome abklingen und sich die CK-Spiegel wieder normalisieren, kann die Wiedereinführung des Statins oder die Einführung eines alternativen Statins in der niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.

Eine höhere Rate an Myopathien wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis titriert wurden (siehe Abschnitt 5.1). Regelmäßige CK-Messungen werden empfohlen, da sie nützlich sein können, um subklinische Fälle von Myopathie zu identifizieren. Es gibt jedoch keine Garantie dafür, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindert.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor einer elektiven größeren Operation und bei Auftreten eines größeren medizinischen oder chirurgischen Zustands vorübergehend abgebrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Risikos einer durch Arzneimittelwechselwirkungen verursachten Myopathie (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren) signifikant erhöht , Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol. Die Anwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse wird auch durch die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann durch gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid mit Simvastatin erhöht sein.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

Wenn eine Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Wirkstoffen, die die AUC um das 5-fache oder mehr erhöhen) unvermeidbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden (und die Verwendung eines alternativen Statins in Betracht gezogen werden). Darüber hinaus ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger wirksamen CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und Simvastatin sollte vermieden werden.

Die Anwendung von Simvastatin zusammen mit Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund des erhöhten Risikos für Myopathie und Rhabdomyolyse sollte die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die Simvastatin zusammen mit anderen Fibraten außer Fenofibrat einnehmen, 10 mg täglich nicht überschreiten. (Siehe Abschnitte 4.2 und 4.5. Bei der Verschreibung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht geboten, da jeder Wirkstoff allein Myopathie verursachen kann.

Simvastatin darf nicht gleichzeitig mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Fusidinsäurebehandlung angewendet werden. Bei Patienten, bei denen die Anwendung von systemischer Fusidinsäure als unerlässlich angesehen wird, sollte die Statinbehandlung während der gesamten Dauer der Fusidinsäurebehandlung abgebrochen werden. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Der Patient sollte angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome von Muskelschwäche, Schmerzen oder Empfindlichkeit auftreten.

Die Statintherapie kann sieben Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.

In Ausnahmefällen, in denen längere systemische Fusidinsäure benötigt wird, z. B. zur Behandlung schwerer Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Simvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter strenger ärztlicher Aufsicht in Betracht gezogen werden.

Die kombinierte Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 20 mg täglich mit Amiodaron Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit HoFH muss die kombinierte Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit Lomitapid vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die gleichzeitig mit Simvastatin andere Arzneimittel einnehmen, die als mäßig hemmend auf CYP3A4 gekennzeichnet sind, insbesondere höhere Simvastatin-Dosen, können ein erhöhtes Risiko für eine Myopathie haben. Bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (Mittel, die die AUC etwa um das 2-5-fache erhöhen) kann eine Dosisanpassung von Simvastatin erforderlich sein. Für bestimmte moderate CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Diltiazem, wird eine Höchstdosis von 20 mg Simvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die BCRP-Inhibitoren sind (z. B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathierisiko führen; Daher sollte eine Dosisanpassung von Simvastatin in Abhängigkeit von der verschriebenen Dosis in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; die Dosis von Simvastatin sollte jedoch 20 mg täglich bei Patienten, die gleichzeitig mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln behandelt werden, nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.5).

Seltene Fälle von Myopathie / Rhabdomyolyse wurden mit der gleichzeitigen Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und lipidmodifizierenden Dosen (≥ 1 g / Tag) von Niacin (Nikotinsäure) in Verbindung gebracht, die beide Myopathie verursachen können, wenn sie allein gegeben werden.

In einer klinischen Studie (medianes Follow-up 3.9 jahre) bei Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und mit gut kontrollierten LDL-C-Spiegeln unter Simvastatin 40 mg / Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg gab es keinen zusätzlichen Nutzen für die kardiovaskulären Ergebnisse mit der Zugabe von lipidmodifizierenden Dosen (≥1 g / Tag) von Niacin (Nikotinsäure). Daher sollten Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und lipidmodifizierenden Dosen (≥ 1 g / Tag) Niacin (Nikotinsäure) oder Niacin enthaltenden Arzneimitteln in Betracht ziehen, den potenziellen Nutzen und die potenziellen Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Therapie und wenn die Dosis eines der Arzneimittel erhöht wird.

Darüber hinaus betrug die Inzidenz von Myopathie in dieser Studie ungefähr 0.24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib / Simvastatin 10/40 mg verglichen mit 1, 24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib / Simvastatin 10/40 mg zusammen mit Nikotinsäure mit veränderter Wirkstofffreisetzung / Laropiprant 2000 mg / 40 mg. Da die Inzidenz von Myopathie bei Chinesen höher ist als bei nicht-chinesischen Patienten, wird die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen (≥1 g / Tag) Niacin (Nikotinsäure) bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, kann das Risiko für muskelbedingte toxische Wirkungen ähnlich wie bei Niacin sein.

Daptomycin

Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin) mit Daptomycin berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Mittel bei alleiniger Anwendung Myopathie und / oder Rhabdomyolyse verursachen können. Bei Patienten, die Daptomycin einnehmen, sollte erwogen werden, Simvastatin vorübergehend auszusetzen, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Konsultieren Sie die Verschreibungsinformationen von Daptomycin, um weitere Informationen über diese mögliche Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin) und weitere Hinweise zur Überwachung zu erhalten. (Siehe Abschnitt 4.5.)

Hepatische Wirkungen

In klinischen Studien traten bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, anhaltende Erhöhungen (auf > 3 x ULN) der Serumtransaminasen auf. Wenn Simvastatin bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die Transaminasespiegel in der Regel langsam auf das Niveau vor der Behandlung.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und danach, wenn klinisch indiziert, Leberfunktionstests durchzuführen. Patienten, die auf die 80-mg-Dosis titriert wurden, sollten vor der Titration, 3 Monate nach der Titration auf die 80-mg-Dosis und danach regelmäßig (z. B. halbjährlich) für das erste Behandlungsjahr einen zusätzlichen Test erhalten. Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten gewidmet werden, die erhöhte Serumtransaminasespiegel entwickeln, und bei diesen Patienten sollten Messungen unverzüglich wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminasespiegel Anzeichen einer Progression zeigen, insbesondere wenn sie auf das 3-fache des ULN ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.Daher kann ein Anstieg der ALT mit CK auf eine Myopathie hinweisen (siehe oben Myopathie / Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung gab es seltene Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Simvastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Simvastatin eine schwere Leberschädigung mit klinischen Symptomen und/ oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, ist die Therapie unverzüglich zu unterbrechen. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie Simvastatin nicht neu

Das Produkt sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren, mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden nach der Therapie mit Simvastatin moderate (< 3 x ULN) Erhöhungen der Serumtransaminasen berichtet. Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren oft vorübergehend, gingen nicht mit Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Statine als Klasse den Blutzucker erhöhen und bei einigen Patienten mit hohem Risiko für zukünftigen Diabetes zu einer Hyperglykämie führen können, wenn eine formelle Diabetesversorgung angemessen ist. Dieses Risiko wird jedoch durch die Verringerung des vaskulären Risikos mit Statinen aufgewogen und sollte daher kein Grund sein, die Statinbehandlung abzubrechen. Risikopatienten (Nüchternglukose 5, 6 bis 6, 9 mmol / l, BMI>30 kg/ m2, erhöhte Triglyceride, Bluthochdruck) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch gemäß den nationalen Richtlinien überwacht werden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Unter einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung berichtet, insbesondere unter Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8). Diese Merkmale können Dyspnoe, unproduktiven Husten und Verschlechterung der allgemeinen Gesundheit (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Wenn der Verdacht besteht, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten im Alter von 10-17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Jungen im Tanner-Stadium II und darüber sowie bei Mädchen, die mindestens ein Jahr nach der Menarche waren, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, hatten ein Nebenwirkungsprofil, das im Allgemeinen dem von Patienten ähnelte, die mit Placebo behandelt wurden. Dosen von mehr als 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser begrenzten 3 kontrollierten Studie gab es keinen nachweisbaren Effekt auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei jugendlichen Jungen oder Mädchen oder einen Effekt auf die Menstruationszykluslänge bei Mädchen. (Siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1.) Jugendliche Frauen sollten während der Simvastatin-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden informiert werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Bei Patienten im Alter von <18 Jahren wurden Wirksamkeit und Sicherheit für Behandlungszeiträume nicht untersucht >Die Dauer von 48 Wochen und die langfristigen Auswirkungen auf die körperliche, geistige und sexuelle Reifung sind unbekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und prämenarchalen Mädchen untersucht.

Sonstiger Bestandteil

Dieses Tierarzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.