Hawkins begann ihre Karriere hauptsächlich als Bühnenschauspielerin in Produktionen wie Accidental Death of an Anarchist, Romeo and Juliet, The Cherry Orchard, Much Ado About Nothing, A Midsummer Night’s Dream und Misconceptions. Sie hatte auch kleine Auftritte in Fernsehserien wie Casualty und Doctors. 1998 wurde Hawkins noch während seines Studiums als Statist in Star Wars: Episode I – Die Phantombedrohung besetzt.Im Jahr 2002 spielte Hawkins Samantha in Mike Leighs Film All or Nothing. Dies war der erste von drei Filmen, an denen Hawkins und Leigh zusammen arbeiteten, von denen der zweite der Film Vera Drake von 2004 war. Sie trat 2004 als Slasher im Actionfilm Layer Cake auf. Ihre erste große Fernsehrolle kam 2005, als sie Susan Trinder in dem BAFTA-nominierten BBC-Drama Fingersmith spielte, einer Adaption von Sarah Waters ‚gleichnamigem Roman, in dem sie zusammen mit Imelda Staunton die Hauptrolle spielte. Sie spielte dann in einer anderen BBC-Adaption, Patrick Hamiltons Zwanzigtausend Straßen unter dem Himmel. Zwischen 2003 und 2005 trat Hawkins in vier Folgen der BBC-Comedy-Serie Little Britain auf. Hawkins spielte in David Hares Adaption von Federico García Lorcas Stück Das Haus von Bernarda Alba im Jahr 2005 am Royal National Theatre.

Sie hat ihre Stimme auch zahlreichen Radio-Serien wie Concrete Cow, auf dem sie auch ein Schriftsteller war, Ed Reardon’s Week, Think the Unthinkable, Cash Cows, War with the Newts und The Party Line geliehen. 2006 kehrte Hawkins auf die Bühne zurück und trat am Royal Court Theatre in Jez Butterworths The Winterling auf. Im Jahr 2006 machte sie auch nicht im Abspann Auftritte in Richard Ayoade Man to Man mit Dean Learner, wo sie verschiedene nicht im Abspann Rollen in verschiedenen gelöschten Szenen auf der Serie DVD enthalten gespielt. Hawkins würde später von Ayoade auf zwei seiner Filme gerichtet werden, The Double und Submarine.

2007 spielte sie Anne Elliot im Fernsehfilm Jane Austens Überzeugung. Ihre Leistung wurde von Kritikern gut aufgenommen und mit einer Goldenen Nymphe ausgezeichnet. Sie hatte auch eine Nebenrolle in dem Woody Allen-Film Cassandras Traum mit Colin Farrell und Ewan McGregor.Im Jahr 2008 hatte Hawkins ihren Durchbruch, als sie sich 2008 zum dritten Mal mit Leigh in dem Comedy-Drama-Film Happy-Go-Lucky wiedervereinigte und Poppy Cross, eine gutherzige Grundschullehrerin, porträtierte. Roger Ebert gab dem Film vier von vier Sternen, die seinen Humor lobten, Tiefe und Hawkins ‚Schauspiel besagen, dass „es eine Freude ist, zuzusehen. Peter Bradshaw schrieb für den Guardian, dass „Sally Hawkins hervorragend spielt“, während Tom Long von den Detroit News ihre Leistung als „Oscar-würdig“ bezeichnete. Hawkins ‚Leistung erhielt viele Auszeichnungen, darunter den Gewinn eines Golden Globe Award für die beste Schauspielerin – Motion Picture Musical oder Komödie und Silberner Bär für die beste Schauspielerin.

Drei Filme mit Hawkins, Made in Dagenham, Kanada und Never Let Me Go, alle auf dem Toronto International Film Festival 2010 uraufgeführt. Alle drei erhielten positive Kritiken und Hawkins ‚Auftritte wurden von der Kritik gelobt. In Bezug auf ihre Leistung in Made In Dagenham schrieb Roger Ebert, dass “ eine mühelose Leichtigkeit des Seins zeigt“, während Xan Brooks von The Guardian bemerkte, dass „Hawkins eine gewinnende Leistung gibt“. Im Oktober 2010 trat sie am Broadway als Vivie in Mrs. Warrens Profession am American Airlines Theatre auf. Im Jahr 2011 hatte Hawkins eine Nebenrolle in der Verfilmung von Jane Eyre und war die weibliche Hauptrolle in der romantischen Komödie Love Birds. Im Jahr 2012 spielte sie zusammen mit Rafe Spall in dem Stück Constellations am Royal Court Theatre und später am Duke of York Theatre. Das Stück erhielt positive Kritiken und gewann die Kategorie bestes Stück bei den Evening Standard Theatre Awards. Sie hatte auch eine kleine Rolle als Frau Joe in der 2012 Adaption von Great Expectations.Im Jahr 2013 spielte Hawkins neben Cate Blanchett und wurde von Woody Allen zum zweiten Mal in dem von der Kritik gefeierten Film Blue Jasmine inszeniert, eine Rolle, für die sie ihre erste Oscar-Nominierung als beste Nebendarstellerin erhielt, sowie Nicken für die BAFTA, den Golden Globe und erhielt verschiedene andere Auszeichnungen. Im selben Jahr spielte sie in All Is Bright, neben Paul Giamatti und Paul Rudd und hatte einen kleinen Auftritt als Rezeptionistin in dem Richard Ayoade Film The Double. Im Jahr 2014 erschien Hawkins in Godzilla als Dr. Vivienne Graham, eine Wissenschaftlerin, die Dr. Ishiro Serizawa, gespielt von Ken Watanabe, unterstützt. Godzilla erhielt positive Kritiken und spielte über 529 Millionen Dollar ein, um Hawkins ‚meistgesehener Film zu werden. Sie wiederholte die Rolle in Godzilla: König der Monster von 2019. Godzillas: King of the Monsters spielte am Eröffnungswochenende 177 Millionen US-Dollar ein und wurde anschließend zu einem der umsatzstärksten Filme des Jahres 2019. Sie spielte auch mit John Hawkes und Michael Cera in der Charlie Kaufman Fernsehpilot, Wie und warum. Der Pilot erhielt keine Serienbestellung.Hawkins porträtierte die Mutter von Asa Butterfields Charakter in dem Dramafilm X + Y, der auf dem Toronto International Film Festival 2014 Premiere feierte. Im November 2014 porträtierte sie Mrs. Brown in dem von der Kritik gefeierten Film Paddington. Der Film basiert auf den Kinderbüchern von Michael Bond, in denen Paddington, ein anthropomorpher Bär, der aus dem Dschungel des dunkelsten Peru auf die Straßen Londons wandert, von der Familie Brown adoptiert wird. Hawkins wiederholte ihre Rolle als Frau Brown für die Fortsetzung Paddington 2 (2017), die ebenfalls Anerkennung gefunden hat.

2017 trat sie in dem Guillermo del Toro-Film The Shape of Water als Elisa Esposito auf, eine stumme Frau, die sich in eine gefangene humanoide Amphibienkreatur verliebt. Hawkins erhielt breite Anerkennung für ihre Leistung. Matthew Norman von London Evening Standard nannte es eine Karriere definierende Leistung. Mark Kermode vom Guardian nannte sie „erhaben“, Mihir Fadnavis von Firstpost nannte es eine „gewinnende Leistung“, während Ann Horaday für die Washington Post schrieb, dass „Sally Hawkins eine schöne Leistung liefert“. Hawkins erhielt Nominierungen für den Oscar, Golden Globe Award, BAFTA Award und SAG Award für die beste Schauspielerin. Der Film selbst gewann Best Picture bei den 90th Academy Awards.