18.2 Ischämie-Reperfusion

Eine Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI) ist eine unvermeidliche Nebenwirkung der Transplantation fester Organe. Ungefähr ein Drittel der Transplantate ist signifikant von IRI betroffen, und dies erhöht sich auf die Hälfte, wenn Spenderorgane nach Kreislaufstillstand des Spenders isoliert werden.7,8 Zwanzig Prozent der Nierentransplantationspatienten leiden an einer akuten Nierenschädigung als direkte Folge von IRI, was zu einer verzögerten Transplantatfunktion (DGF) führt und innerhalb einer Woche nach der Transplantation eine Dialyse erfordert. Andere leiden an einer langsamen Transplantatfunktion (SGF), und beide Komplikationen erhöhen die Wahrscheinlichkeit eines Transplantatverlusts und einer akuten Abstoßung, während DGF die Wahrscheinlichkeit einer chronischen Allotransplantatfunktionsstörung erhöht.9

IRI tritt auf, wenn die Blutversorgung des Gewebes unterbrochen wird und das Organ anschließend hypoxischen Bedingungen ausgesetzt ist. Dies führt zu Mitochondrienschäden, ATP-Abbau, Nekrose und Gefäßschäden im Spendergewebe. Die Reperfusion löst dann die Freisetzung von freien Sauerstoffradikalen aus, die das Spendergewebe weiter schädigen, und transportiert auch Lymphozyten zum Transplantat.10,11 Diese ischämische Verletzung initiiert die Produktion von Danger Associated Molecular Patterns (DAMPs), die sowohl das Komplementsystem als auch angeborene Immunzellen durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) aktivieren. DAMPs sind in diesem Zusammenhang typischerweise mit Zellschäden und Tod verbunden. Dazu gehören nekrotische Zellen, Zelltrümmer, Hitzeschockproteine, Gewebefaktor (TF) und Hochmobilitätsgruppenproteinbox 1 (HMGB1). Die Bedeutung von DAMPs für das Überleben des Transplantats zeigt sich bei der Inseltransplantation, wo gezeigt wurde, dass das klinische Ergebnis des Transplantatüberlebens direkt mit der TF-Expression korreliert.12,13 DAMPs aktivieren PRRs auf angeborenen Immunzellen wie toll like receptors (TLRs), nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) und NOD-like receptors, C type lectin receptors, receptors for advanced glycation end products (RAGE) und retinoic acid inducible gene 1 receptors. Die Signalisierung durch diese Rezeptoren aktiviert das Inflammasom- und Komplementsystem und verstärkt die Entzündungsreaktion. Proinflammatorische Zytokine, Präkoagulanzien und Chemoattraktoren werden produziert, was anschließend die Rekrutierung angeborener Immunzellen und schließlich die Rekrutierung adaptiver Immunzellen verursacht.1,14

Das Komplementsystem wird bei Gewebeschäden aktiviert und spielt eine bedeutende Rolle bei der IRI. C3a und C5a sind wichtige Initiatoren und Regulatoren der Entzündungsreaktion und induzieren nachweislich die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen durch tubuläre Epithelzellen (TECs) und Makrophagen und aktivieren Endothelzellen im renalen IR. Darüber hinaus vermittelt Komplement Epithelzellschäden, Leukozyteninfiltration und Chemotaxis von Interleukin (IL) -17, die angeborene Immunzellen produzieren.15 Es wurde auch gezeigt, dass der von C5b-C9 gebildete Membranangriffskomplex (MAC) zur renalen IRI beiträgt. MAC bildet Poren in Zellmembranen, verursacht Zellaktivierung, induziert die Expression von proinflammatorischen Zytokinen, Adhäsionsmolekülen und TF und trägt weiter zu akuten Entzündungen und Nieren-IRI bei.7,16

Inflammasomaktivierung, Komplement und chemotaktische Faktoren leiten Neutrophile und γδ-T-Zellen zum ischämischen Gewebe. Neutrophile und γδ-T-Zellen gehören zu den ersten Zellpopulationen, die das Transplantat nach IRI infiltrieren. Diese Zellen setzen signifikante Mengen an IL-17 frei, was zu einer Aktivierung der natürlichen Killer-T-Zellen (NKT), einer Leukozytenrekrutierung, einer entzündlichen Zytokinproduktion, einer Chemokinproduktion, einer verstärkten Gewebeschädigung und einer Abstoßung von Allotransplantaten führt.17-19 Aktivierte NK-Zellen wandern anschließend in die Bereiche der ischämischen Schädigung und tragen weiter zur Gewebeschädigung in der ischämischen Niere bei. Es wird angenommen, dass dies mit dem NK–Zell-vermittelten Tod von TECs verbunden ist.20 Erhöhte Spiegel von Stromal derived Factor-1 (SDF-1) in der ischämischen Niere induzieren die Infiltration von Makrophagen, die sich in frühen Stadien der IRI ansammeln.21 Die TLR4-Stimulation über Hypoxie, Glukoseentzug und HMGB-1 aktiviert Makrophagen und stimuliert die Produktion von IL-6, IL-23, IL-17 und TNF-α.22-24 Trotz des signifikanten Beitrags von Makrophagen zu Gewebeschäden und Entzündungsreaktionen in der frühen IRI können Makrophagen auch in den späten Stadien eine reparative Rolle spielen. Entzündungshemmende Makrophagen vermitteln proreparative Wirkungen in IRI durch Wachstumsfaktoren und entzündungshemmende Zytokine.25,26

Infiltration von aktivierten, Effektorgedächtnis CD4 + und CD8 + T-Lymphozyten über Chemotaxis wird nach mittelschwerer und schwerer IRI beobachtet. Diese aktivierten T-Zellen tragen zu Gewebeschäden bei, die durch entzündliche Zytokine und Fas / Fas-Liganden (FasL) -Wechselwirkungen vermittelt werden.8,14,27,28 Die Hemmung von NF-kB in T-Zellen führte zu einer verminderten CD4 + T-Zell-Infiltration und Leukozytenakkumulation in einem murinen IRI-Nierenmodell. Die NF-kB-Hemmung in T-Zellen führte auch zu verringerten IL-1- und TNF-α-Spiegeln und verbesserte das Überleben.29,30 Es wurde zwar auch gezeigt, dass die systemische NF-kB-Hemmung die IRI abschwächt, sie war jedoch nicht so erfolgreich wie die T-Zell-spezifische NF-kB-Hemmung. Dies steht im Einklang mit Studien, die zeigen, dass NF-kB auch eine schützende Rolle bei IRI spielen kann, und legt nahe, dass die beeinträchtigte T-Zell-Aktivierung aufgrund der NF-kB-Hemmung für die Abschwächung von IRI verantwortlich ist.30,31

Es ist allgemein anerkannt, dass regulatorische T-Zellen schützende Wirkungen in IRI haben.32-36 Viele dieser Studien haben gezeigt, dass der Abbau von Tregs die IRI verschlimmert, während der adoptive Transfer oder die Rekrutierung von Tregs in geschädigtes Gewebe die IRI verbessert. Zu den schützenden Wirkungen von Tregs gehören die Beeinträchtigung der Migration angeborener Immunzellen in IRI-Bereiche und die Unterdrückung der entzündlichen Zytokinproduktion. Diese Effekte werden durch Treg-abgeleitete IL-10- und PDL-Moleküle vermittelt.32,37