Zusammenfassung

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener und aggressiver kutaner neuroendokriner Krebs mit einem hohen Rezidiv- und Metastasierungsrisiko. MCC ist im Allgemeinen mit fortgeschrittenem Alter, heller Haut, Sonneneinstrahlung, Immunsuppression und in den meisten Fällen mit dem Merkel-Zell-Polyomavirus verbunden. Neuroendokrine Malignome sind mit einer Vielzahl von paraneoplastischen neurologischen Syndromen (PNS) assoziiert, die als Autoimmunreaktionen auf die malignitätsassoziierte Expression neuronaler Antigene charakterisiert sind. Unsere Literaturübersicht unterstreicht frühere Fallberichte von MCC-assoziiertem PNS mit spannungsgesteuertem Calciumkanal (VGCC) und Anti-Hu (oder ANNA-1) -Autoantikörpern. Wir präsentieren den Fall eines 59-jährigen Mannes mit regional metastasiertem Merkelzellkarzinom, das durch die paraneoplastische Manifestation der Anti-N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Enzephalitis (NMDAR) kompliziert wird. Sein primäres subkutanes MCC am unteren Hals und Metastasen wurden zunächst operativ behandelt. Zusätzliche rezidivierende Lymphknotenmetastasen wurden erfolgreich mit einer definitiven intensitätsmodulierten Strahlentherapie behandelt. Sein PNS verbesserte sich mit der Rituximab-Therapie. Obwohl selten, zeigt dieser Fall, dass bei Anfällen und prominenten psychiatrischen Symptomen, die mit einer MCC-Diagnose einhergehen, eine Bewertung der autoimmunen paraneoplastischen Enzephalitis gerechtfertigt ist. Das Bewusstsein und der Nachweis von bereits bestehendem PNS sind von entscheidender Bedeutung in der Ära der Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) für fortgeschrittene MCC, wo die Behandlung mit ICI das Potenzial hat, bereits bestehendes Autoimmun-PNS zu verschlimmern und zu verschlechterten oder sogar tödlichen neurologischen immunbedingten unerwünschten Ereignissen (nirAEs) zu führen.

1. Einleitung

Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) sind eine heterogene Gruppe von immunvermittelten Störungen, die mit neuralen Autoantikörpern assoziiert sind, die gegen Antigene gerichtet sind, die sowohl vom Tumor als auch vom Nervensystem exprimiert werden. Diese Syndrome können jeden Teil des Nervensystems betreffen und sind außergewöhnlich selten , mit einer höheren Inzidenz bei kleinzelligem Lungenkrebs und gynäkologischen Tumoren .

Anti-N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR) -Enzephalitis ist ein kürzlich beschriebenes PNS. In Verbindung mit Krebs betrifft die NMDAR-Enzephalitis vorwiegend junge Frauen mit Eierstock-Teratomen . Die Autoantikörperproduktion gegen den NMDAR führt zu einer Internalisierung der Rezeptoren und einer tiefgreifenden Dysregulation der Neurotransmission mit ausgeprägten neuropsychiatrischen Manifestationen. Der Beginn kann mit einem virusähnlichen Prodrom beginnen, gefolgt von einem breiten Spektrum klinischer Merkmale, einschließlich Anfällen, Gedächtnisverlust, Psychose, Aphasie und Halluzinationen . In seltenen Fällen wurde in Fallberichten eine Anti-NMDAR-Enzephalitis in Verbindung mit neuroendokrinen differenzierten Neoplasmen des Uterus, der Bauchspeicheldrüse und der Leber sowie kleinzelligen Lungenkarzinomen beschrieben, typischerweise bei älteren Personen (Tabelle 1).

Wir berichten über den Fall eines 59-jährigen Mannes, der eine Anti-NMDAR-Enzephalitis als paraneoplastische Manifestation des Merkelzellkarzinoms (MCC) entwickelte. Dieser seltene und aggressive kutane neuroendokrine Krebs hat ein hohes Risiko für Rezidive und Metastasen, die häufig innerhalb der ersten zwei Jahre nach der Erstdiagnose auftreten . Sein regional metastasiertes MCC war Merkel-Zell-Polyomavirus (MCPyV) -positiv. Er unterzog sich einer operationsweiten lokalen Exzision mit Halslymphknotendissektion und wurde erfolgreich mit definitiver intensitätsmodulierter Strahlung behandelt. Seine Anti-NMDAR-Enzephalitis zeigte nach der Behandlung mit Rituximab eine langsame, aber stetige Besserung. In diesem Bericht, Wir heben die möglichen Komplikationen hervor, die mit der Bewertung und dem Management von MCC verbunden sind, wenn die Behandlung für Anti-NMDAR-Enzephalitis eingeleitet wird, da die Interpretation gleichzeitiger MCPyV-Onkoprotein-Antikörper-Serumtiter betroffen sein kann. Darüber hinaus ist die rechtzeitige Identifizierung eines zugrunde liegenden autoimmunen PNS entscheidend, wenn immune Checkpoint-Inhibitoren (ICI) für die Behandlung von fortgeschrittenem MCC in Betracht gezogen werden. Die Behandlung und engmaschige Überwachung des PNS, einschließlich der Anti-NMDAR-Enzephalitis, vor der ICI-Therapie kann die Möglichkeit verschlechterter oder sogar tödlicher neurologischer immunbezogener unerwünschter Ereignisse verringern .

2. Fallbericht

Ein 59-jähriger Mann mit einer Vorgeschichte von posttraumatischen Belastungsstörungen und Depressionen präsentierte zur Beurteilung einer tastbaren Masse an der linken hinteren Seite seines Halses, die im Laufe einiger Monate wuchs. Eine Computertomographie (CT) des Halses mit Omnipak-kontrast zeigte eine hyperdichte abgerundete Masse, die der tastbaren Halsanomalie des Patienten im Unterhautgewebe hinter dem M. trapezius entsprach. Mehrere Lymphknoten im hinteren Dreieck vor dem Trapezmuskel mit einer Größe von bis zu 1,5 cm Durchmesser wurden ebenfalls auf CT-Scans geschätzt (Abbildung 1).

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Eine Feinnadelaspirationsbiopsie (FNA) wurde durchgeführt und ein schlecht differenziertes Karzinom mit neuroendokrinen Merkmalen wurde zytologisch identifiziert. Eine MRT des Gehirns war unauffällig, und eine PET-CT ergab, dass der Knoten im Unterhautfett des linken hinteren Halses FDG-avid war. Der linke Trapezmuskel hatte sechs FDG-Avid-Knötchen im hinteren Teil der linken Halsseite. Der Patient wurde eine Woche später in den Operationssaal gebracht, um eine breite lokale Exzision und eine umfassende Lymphknotendissektion des hinteren Halses der Stufe 5 durchzuführen. Das immunhistochemische Profil der primären linken Halsmasse zeigte Merkmale, die mit MCC übereinstimmten. Das Gewebe war positiv für Synaptophysin, Chromogranin und Cytokeratin 20 in einer perinukleären punktartigen Verteilung (Abbildung 2) sowie CAM5.2 und p16. Die Zellen waren negativ für Keratin 7, p40, TTF-1, PAX 8 und Calcitonin. Die obere linke Halssektion zeigte 3 von 8 Lymphknoten, die positiv auf metastasiertes MCC waren, und die untere linke Halssektion zeigte metastasiertes MCC auf 6 von 36 Lymphknoten. Es wurde keine extranodale Ausdehnung festgestellt. Ein Baseline-Anti-Merkel-Zell-Panel-Serologie-Test (AMERK, University of Washington Medical Center) war positiv für MCPyV-Onkoprotein-Antikörper bei 7440 Standardtitereinheiten (STU). Der Primärtumor hatte einen Durchmesser von ≤2 cm, er wies klinisch und radiologisch nachgewiesene regionale Lymphknotenmetastasen auf und wurde daher pathologisch als Stadium IIIB (T1pN1b) gemäß AJCC 8th Edition eingestuft.

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Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. (b) Vergrößerung 200x, MCC linker Hals primäre Hervorhebung lymphovaskuläre Invasion. (c) Vergrößerung 400x, Immunhistochemie zeigt perinukleäre punktartige Immunfärbung positiv für Cytokeratin 20. (d) Vergrößerung 40x, MCC Primärtumor des linken Halses im Unterhautgewebe.

Nach seiner Exzision und Lymphknotendissektion wurde eine adjuvante Strahlentherapie zur Behandlung seines MCC empfohlen und geplant. Vor Beginn seiner adjuvanten Bestrahlung stellte sich der Patient jedoch aufgrund von Anfallsaktivität der Notaufnahme (ED) eines externen Krankenhauses vor, wobei zwei Anfälle in der ED beobachtet wurden. Er war afebril mit dem Fehlen von infektiösen Symptomen und zeigte expressive Aphasie, Dyskinesien, veränderten mentalen Status und akustische Halluzinationen. Levetiracetam (750 mg) wurde zunächst zweimal täglich verabreicht, und nach der Entlassung hatte er einen weiteren generalisierten tonisch-klonischen Anfall im Wartezimmer mit einem rechtsseitigen Zungenbiss und Stuhlinkontinenz. Er kehrte zur ED zurück und erhielt 1 g Levetiracetam. Seine Aphasie und Gedächtnisstörungen fortgesetzt, und er wurde auf empirische Aciclovir für Herpes-simplex-Virus (HSV) Enzephalitis Abdeckung gestartet, aber die Therapie wurde wegen akuter Nierenverletzung abgebrochen. Ein Kopf-CT und ein Gehirn-MRT waren unauffällig. Eine Lumbalpunktion zeigte normale Chemie, und seine LIQUOR-Meningoenzephalitis-Panels waren für jeden infektiösen Prozess negativ. Er war weiterhin aufgeregt und verwirrt, mit minimaler Verbesserung seiner Aphasie. Eine wiederholte Gehirn-MRT war für Anomalien unauffällig. Das CSF-Autoimmun-Enzephalopathie-Panel des Patienten war positiv für NMDA-Rezeptor-GluN1-Antikörper (1: 80-Titer) und negativ für andere neuronale Antikörper. Seine Symptome wurden der NMDAR-Enzephalitis zugeschrieben, wahrscheinlich einem autoimmunen paraneoplastischen Syndrom aufgrund seines MCC. Er erhielt einen 5-tägigen Kurs von intravenösem Immunglobulin und wurde mit 60 mg Prednison pro Tag begonnen. Seine expressive Aphasie und seine neurologischen Untersuchungen verbesserten sich, und er wurde mit Levetiracetam (500 mg zweimal täglich) und Divalproex (750 mg zweimal täglich) in eine Reha-Einrichtung entlassen. Bei der neurologischen Nachsorge in diesem Krankenhaus hatte der Patient noch erhebliche kognitive Defizite, insbesondere in seinem Kurzzeitgedächtnis. Es wurde beschlossen, seine Prednison-Dosis langsam zu reduzieren und stattdessen Rituximab einzuleiten.Ein PET-CT drei Monate nach seiner chirurgischen Exzision zeigte zwei FDG-avid-Knötchen entlang des linken Levator Scapulae-Muskels. Eine moderate FDG-Aufnahme in seine linken axillären Lymphknoten, die mit einem Wiederauftreten seines MCC übereinstimmt, wurde ebenfalls beobachtet. Sein AMERK-Test ergab eine ~ 67% ige Abnahme der MCPyV-Onkoprotein-Serumtiter (2450 STU). Während dieser Zeit beendete er zwei Dosen Rituximab für seine Anti-NMDAR-Enzephalitis (Abbildung 3). Er wurde langsam von Levetiracetam und Divalproex verjüngt. Eine FNA seiner linken Achselmasse bestätigte metastasiertes MCC, ohne dass im MRT Anzeichen einer metastasierten Hirnerkrankung nachgewiesen wurden. Er begann mit der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) an Hals und linken Achselhöhlen. Zu diesem Zeitpunkt brauchte er weiterhin Unterstützung bei Aktivitäten des täglichen Lebens, um sein Gedächtnis zu verbessern. Er schloss die IMRT erfolgreich ab und erhielt weiterhin Rituximab, das alle sechs Monate verabreicht wurde. Einige Wochen nach seiner letzten Dosis erlebte er einen einzigen Anfall. Er wurde erneut mit Levetiracetam behandelt. Ein Follow-up-Routine-EEG war normal. Seine AMERK-Tests tendierten weiter nach unten auf 210 STU, blieben jedoch positiv für Onkoprotein-Antikörper im Serum (AMERK von <74 STU gilt als negativ) (Abbildung 3). Er wird weiterhin alle drei Monate zur genauen Überwachung verfolgt, mit Ganzkörper-Hautuntersuchungen und Überwachungs-PET-CT-Scans, die weiterhin beruhigend sind, da keine Anzeichen für ein Wiederauftreten oder eine metastasierte MCC-Erkrankung vorliegen. Sein kognitiver Status hat sich unter Rituximab weiter verbessert, wobei eine kürzlich durchgeführte MRT des Gehirns keine Anomalien und keine Hinweise auf eine intrakranielle Metastasierung ergab.

Abbildung 3

Zeitleiste des klinischen Verlaufs des Patienten mit Hervorhebung der Ergebnisse der chirurgischen Exzision, Bestrahlung und MCPyV-Antikörper-Panel-AMERK für die Behandlung und das Management seines MCC sowie Rituximab-Infusionen für seine paraneoplastische Autoimmunenzephalitis. Tag 0 ist auf seine anfängliche MCC-Diagnose eingestellt. Rot: Diagnosen; blau: AMERK Titer; grün: behandlungsinterventionen für MCC und Enzephalitis, einschließlich breiter lokaler Exzision, IMRT und Rituximab-Infusionen (1 g); schwarz: Anfälle; lila: neueste Follow-up-Scans und EEG.

3. Diskussion

Das Merkelzellkarzinom ist ein aggressiver und seltener neuroendokriner Hautkrebs. Dieser Bericht hebt einen Patienten hervor, der mit chirurgischer Therapie und IMRT wegen regional metastasiertem MCC behandelt wurde und ein Jahr nach der endgültigen Strahlentherapie sowohl klinisch als auch radiologisch eine vollständige regionale Kontrolle erreichte. Die klinischen psychiatrischen und neurologischen Manifestationen bei unserem Patienten waren typisch für eine Anti-NMDAR-Enzephalitis, die im Allgemeinen durch einen veränderten mentalen Status, Halluzinationen, orofaziale Dyskinesien, Krampfanfälle und autonome Instabilität gekennzeichnet war. Der Nachweis von Anti-NMDAR-Antikörpern in seinem Liquor macht eine paraneoplastische Manifestation mit MCC als anregender Malignität wahrscheinlich . Große Kohortenstudien haben gezeigt, dass der zugrunde liegende Tumor im Zusammenhang mit paraneoplastischer Anti-NMDAR-Enzephalitis in den meisten Fällen ein reifes oder unreifes Ovarialteratom ist . Es wurde gezeigt, dass Nervengewebskomponenten von Ovarialteratomen von Patienten mit Anti-NMDAR-Enzephalitis NMDAR-Untereinheiten exprimieren . In einigen früheren Fällen wurde eine Anti-NMDAR-Enzephalitis beschrieben, die mit neuroendokrinen Neoplasmen des Uterus, der Leber, der Lunge und der Bauchspeicheldrüse assoziiert ist, wobei 5 Berichte Tumore zeigten, die für NMDAR-Untereinheiten positiv waren (Tabelle 1).Eine Überprüfung der Literatur von PNS im Zusammenhang mit einer Diagnose von MCC hebt Fallberichte von neurologischen und prominenten psychiatrischen Symptomen hervor, die mit VGCC und Anti-Hu (oder ANNA-1) Autoantikörpern assoziiert sind. Fälle, in denen neue Antikörper gegen Nervenfasern oder filamentöse Strukturen des Nervensystems beschrieben wurden, wurden auch bei Patienten mit PNS nach MCC berichtet (Tabelle 2). Wir berichten über einen seltenen Fall von Anti-NMDAR-Enzephalitis als paraneoplastische Manifestation aufgrund von MCPyV-positivem MCC. Die Behandlung seiner Enzephalitis mit Rituximab erschwert die Interpretation der AMERK MCPyV-Serologietests zur Behandlung viruspositiver Patienten, die Onkoprotein-Antikörper produzieren. Ein Onkoprotein-Antikörpertest wird typischerweise innerhalb von 2-3 Monaten nach der anfänglichen offensichtlichen Erkrankung durchgeführt, um eine Baseline bei viruspositiven MCC-Patienten zu etablieren. Nach erfolgreicher Behandlung nehmen die Onkoprotein-Antikörper normalerweise schnell ab und fallen ein Jahr nach erfolgreicher Behandlung um ~ 90%. Bei Rezidiven, Metastasen oder erhöhter Tumorlast steigen die Titer jedoch schnell an . Die Behandlung von PNS mit Rituximab bei unserem Patienten erschwert die Interpretation der Titerergebnisse, und wir weisen auf die Notwendigkeit weiterer Studien und Untersuchungen der Auswirkungen auf die Antikörperspiegel hin, die zur Verfolgung der MCC-Belastung bei Patienten verwendet werden, die mit Anti-CD-20-gerichteten Therapien für PNS behandelt wurden.

Die rechtzeitige Identifizierung und Behandlung eines zugrunde liegenden autoimmunen PNS ist entscheidend, wenn zugelassene ICI-Therapien wie Avelumab und Pembrolizumab zur Behandlung von fortgeschrittenem MCC in Betracht gezogen werden. Die Behandlung und engmaschige Überwachung des PNS, einschließlich der Anti-NMDAR-Enzephalitis, vor und während der ICI-Therapie kann das Potenzial für eine Verschlechterung oder letale Immuntherapie-bedingte neurologische Nebenwirkungen verringern. PNS sind typischerweise mit einer schlechten Prognose verbunden, und bei der Behandlung mit ICIs können diese Patienten eine Verschlechterung ihres PNS haben. Fälle von schwerer und langfristiger Behinderung sowie Tod wurden bei Patienten unter Anti-PD-1-Inhibitoren gegen Lungenkrebs aufgrund einer Verschlimmerung des bereits bestehenden autoimmunen PNS mit erhöhten Titern von Anti-Hu / ANNA-1- und Anti-Voltage-Gated-Kaliumkanal (VGKC) -Antikörpern berichtet . Es gab auch 2 Berichte über Fälle von schwerer Behinderung und Tod bei Patienten unter Nivolumab und Pembrolizumab bei metastasiertem MCC aufgrund einer Verschlimmerung bereits bestehender Anti-Hu / ANNA-1- und Anti-VGKC-Autoimmun-PNS und nirAEs . Angesichts der Seltenheit dieser Bedingungen ist das Bewusstsein für PNS in der Einstellung prominenter neurologischer Symptome in Verbindung mit MCC von entscheidender Bedeutung.

Abkürzungen

Zustimmung

Zur Veröffentlichung dieses Fallberichts und aller begleitenden Bilder wurde vom Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Der am Fallbericht beteiligte Patient gab die Genehmigung für Behandlungen.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels keine Interessenkonflikte bestehen.

Danksagung

Das Harvard Cancer Center Merkel Cell Carcinoma Patient Registry wird durch das Projekt Data Sphere (DMM, SZS) finanziert. SZS wurde vom Mass General Cancer Center Kutane Onkologie Forschungsstipendium unterstützt. JJL ist Phyllis & Jerome Lyle Rappaport Foundation Fellow und McCance Transformative Scholar von der MGH-Abteilung für Neurologie mit einem K08-Stipendium durch NIH / NINDS: K08NS101084-01.