Der Impfstoff gegen das humane Papillomavirus (HPV) – HPV-Infektion ist die häufigste sexuell übertragbare Virusinfektion. Es wurden mehrere Risikofaktoren für eine HPV-Infektion identifiziert, darunter genetische Veranlagung, Immunstatus, Koinfektion mit anderen sexuell übertragbaren Krankheiten und Rauchen. Eine anhaltende Infektion mit diesem Virus ist mit Plattenepithelkarzinomen des Gebärmutterhalses, des Oropharynx, des Anus, der Genitalien (Vulva, Vagina und Penis), des Kopfes und des Halses verbunden. Ungefähr 90% der HPV-Infektionen lösen sich spontan durch das Immunsystem auf. Eine persistierende Infektion mit den Hochrisikotypen 16 und 18 trägt zu 20% bzw. 50% der Gebärmutterhalskrebserkrankungen bei (Skeate et al. 2016). Es ist daher nicht verwunderlich, dass die ersten HPV-Impfstoffe auf diese Genotypen gerichtet waren (Muñoz et al. 2008). Es gibt 13 andere Hochrisiko-Genotypen, einschließlich 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 und 82 (Skeate et al. 2016), deren Präsenz in bestimmten Populationen Lateinamerikas (Cervantes et al. 2003), könnte die Diskrepanz zwischen der Prävalenz von 16/18-Genotypen und der Inzidenz von Gebärmutterhalskrebs erklären. Ein neuerer nichtwertiger Impfstoff wurde von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, um Infektionen durch sieben Hochrisiko-HPV-Genotypen zu berücksichtigen (16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58) (Kirby 2015), da der HPV-Impfstoff keinen Schutz gegen andere als die im Impfstoff enthaltenen Typen bietet.Aktuelle HPV-Impfstoffe basieren auf virusähnlichen Partikeln und bestehen aus selbstorganisierten Pentameren des größeren Proteins des L1-Kapsids. HPV-Impfstoffe sind prophylaktisch und nicht therapeutisch. Ziel der prophylaktischen HPV-Impfung ist es, persistierende Infektionen zu vermeiden, die zu einem invasiven Karzinom führen. Eine HPV-Impfung wäre nicht geeignet, um eine Antikrebsreaktion auszulösen, da die Tumorzellen keine signifikanten Mengen an L1-Protein exprimieren. Zur Behandlung von Krebserkrankungen, die von HPV ausgehen, gibt es eine Immuntherapie, die sich auf die Erzeugung einer zellulären Immunantwort gegen Antigene konzentriert, die mit der zellulären Transformation assoziiert sind (Skeate et al. 2016). Der HPV-Impfstoff verändert nicht die zelluläre Immunität, die für die Eliminierung der infizierten Zellen verantwortlich ist, sondern induziert die Produktion von Antikörpern gegen das L1-Protein im Blut. Die beiden wichtigsten HPV-Impfstoffe, Gardasil (Merck) und Cervarix (GSK), wurden 2006 bzw. 2009 zugelassen, so dass es immer noch schwierig ist, ihre langfristige Wirksamkeit vorherzusagen.Ablehnung des HPV-Impfstoffs – Obwohl seit seiner Einführung mehr als 10 Jahre vergangen sind, bleibt die weltweite Akzeptanz des HPV-Impfstoffs gering. In Lateinamerika ist die Immunisierungsrate niedriger als erwartet (Tabakman 2017). In Industrieländern wie Kanada ist die Ablehnung der HPV-Impfung sowohl auf dem niedrigsten als auch auf dem höchsten wirtschaftlichen Niveau hoch (Remes et al. 2014).

Mehrere Länder Lateinamerikas haben einen deutlichen Rückgang ihrer Impfquoten verzeichnet (Tabakman 2017). Die anfängliche Empfehlung von drei intramuskulären Dosen wurde nun auf zwei Dosen in einem Zeitraum von 6 bis 24 Monaten reduziert, um die Kosten zu senken und die Compliance zu erhöhen (Handler et al. 2015). Die Einhaltung der drei Impfstoffdosen war auch in lateinamerikanischen Ländern wie Brasilien, Mexiko und Argentinien gering (Tabakman 2017). Dies geschieht nach Beschwerden über verschiedene Symptome, einschließlich Selbstmorde bei kolumbianischen Mädchen nach Erhalt des Impfstoffs (Tabakman 2017).Japan hat nach vier Jahren seit seiner Einführung die Empfehlung zur Impfung gegen HPV im Jahr 2014 ausgesetzt (Larson et al. 2014). Die Entscheidung wurde nach gemeldeten Fällen von chronischen Schmerzen und anderen Symptomen getroffen. Trotz der Überprüfungen, in denen behauptet wurde, dass diese gemeldeten Fälle nicht mit dem Impfstoff zusammenhängen, wurde keine Einigung zwischen Japan und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erzielt. Japan hat zuvor gezeigt, dass es sehr strenge Schwellenwerte für die Risikoakzeptanz hat. Ein Beispiel dafür war die bovine spongiforme Enzephalopathie-Krise, bei der Japan Fleischproben, die aus den USA importiert wurden, unabhängig von der Sicherheitsgarantie des US-Landwirtschaftsministeriums (USDA) erneut untersuchte und schließlich beschloss, die Einfuhr von Fleisch aus den USA auszusetzen.

Nebenwirkungen des HPV-Impfstoffs – Nach Angaben der Hersteller von HPV-Impfstoffen sind die häufigsten Nebenwirkungen von Gardasil Schmerzen, Schwellungen, Rötungen, Stechen, Blutergüsse, Blutungen an der Injektionsstelle sowie Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen und Synkopen (https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf). Bei Cervarix sind lokale Nebenwirkungen, die bei ≥ 20% der Patienten auftreten, Schmerzen, Rötungen und Schwellungen an der Injektionsstelle. Die häufigsten allgemeinen unerwünschten Ereignisse bei ≥ 20% der Probanden sind Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, gastrointestinale Symptome und Arthralgie (FDA).

Die am häufigsten berichteten Symptome einer HPV-Impfung sind chronische Schmerzen mit Parästhesien, Kopfschmerzen, Müdigkeit und orthostatischer Intoleranz (Martínez-Lavin 2015). Kleine Serien und Einzelfälle von komplexem regionalem Schmerzsyndrom (CRPS), posturalem orthostatischem Tachykardie-Syndrom (POTS) und Fibromyalgie wurden nach der Impfung gegen HPV berichtet. Diese Zustände sind oft schwer zu diagnostizieren und zeigen ähnliche klinische Merkmale (Goldenberg 2009).

Offenbar spielt eine Funktionsstörung des sympathischen Nervensystems eine wichtige Rolle bei der Pathogenese dieser Syndrome (Martínez-Lavin 2015). Dreiundneunzig Prozent der Betroffenen haben seit mehr als vier Jahren weiterhin behindernde Symptome und können nicht mehr zur Schule oder zur Arbeit zurückkehren (Tomljenovic et al. 2014, Martínez-Lavin et al. 2015). Andere Studien haben jedoch einen Mangel an Beweisen für einen Zusammenhang zwischen HPV-Impfstoff und CRPS (Weinbaum und Cano 2015) oder Müdigkeit (Donegan et al. 2013, Feiring et al. 2017).

Es sollte erwähnt werden, dass chronische Arthropathie auch bei anderen Impfstoffen wie dem Röteln-Impfstoff beobachtet wurde.

Sicherheit von HPV-Impfstoffen – Die Empfehlung für die Verwendung von HPV-Impfstoffen durch die WHO basiert auf Wirksamkeits- und Wirksamkeitsdaten (WHO 2017a). Das Global Advisory Committee for the Safety of Vaccines (GACVS) ist ein unabhängiges Gremium, das sich aus Klinikern und Experten zusammensetzt, die sich im Rahmen der WHO treffen, um strenge Empfehlungen zur Sicherheit von Impfstoffen von globaler Bedeutung abzugeben. In seinem jüngsten Bericht hat der Ausschuss das Risiko für die Entwicklung des Guillain-Barré-Syndroms bewertet und ist zu dem Schluss gekommen, dass das Risiko nicht mehr als 1 Fall pro 1 Million geimpfter Personen beträgt (WHO 2017b). Der Ausschuss hat auch keine Hinweise auf eine Kausalität zwischen dem HPV-Impfstoff und SDRC oder STPO gefunden und ist der Ansicht, dass nach Überprüfung der Daten aus der Überwachung in Japan immer noch keine Hinweise auf einen Kausalzusammenhang für die verschiedenen Symptome (einschließlich Schmerzen und motorischer Dysfunktion) vorliegen. Eine Überprüfung der HPV-Impfstoffsicherheit durch die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) ergab keinen Unterschied in den Nebenwirkungen zwischen geimpften und ungeimpften Personen (Gee et al. 2016). Tatsächlich gibt das Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) der CDC an, dass der HPV-Impfstoff sehr sicher ist und keine unerwarteten Muster bei mütterlichen oder fetalen Ergebnissen gefunden hat (Moro et al. 2015).

Diese Schlussfolgerungen basieren jedoch auf Aufzeichnungen, die sorgfältig interpretiert werden sollten, insbesondere bei der Beurteilung von Fällen mit unspezifischer Diagnose, für die kein klarer Konsens über die diagnostischen Kriterien besteht (Goldenberg 2009) (Abb. 1).

Trotz dieser Verlautbarungen zur Sicherheit des HPV-Impfstoffs haben Regionen in Kolumbien eine unverhältnismäßig hohe Anzahl von neuropathischen Schmerzfällen gemeldet (in Bezug auf die erwarteten Reaktionen des Pharmaunternehmens, das Gardasil herstellt) (Sánchez-Gómez und Hernández-Flórez 2014).

Es ist wichtig zu beachten, dass das Auftreten einer demyelinisierenden Erkrankung nach der Impfung trotz ihrer geringen Häufigkeit nicht vernachlässigbar ist. Diese Art von Komplikation wurde für mehrere Impfstoffe wie Influenza, HPV, Hepatitis A oder B, Tollwut, Masern, Röteln, Gelbfieber, Milzbrand, Meningokokken und Tetanus berichtet.

Syndrome nach der Impfung: Jenseits von Adjuvantien – Das Vorhandensein viraler Nukleinsäuren kann Autoimmunphänomene verursachen (Jeffs et al. 2016). HPV-Impfstoffe bestehen jedoch aus Proteinen, wie wir zuvor beschrieben haben. Ein Adjuvans ist eine Substanz, die üblicherweise in Impfstoffen verwendet wird, um die Immunantwort gegen ein Antigen zu erhöhen. Der vierwertige Impfstoff von Gardasil (Merck) enthält ein einfaches Adjuvans aus Aluminiumhydroxid (225 mg). Der nichtvalente Impfstoff enthält die doppelte Konzentration an Adjuvans (500 mg Aluminium)(Gee et al. 2016). Der Cervarix-Impfstoff verwendet ein proprietäres Adjuvans, 3-O-Desacyl-4-Monophosphoryllipid A (AS04), das wirksamer zu sein scheint (Handler et al. 2015).Der Begriff „ASIA“ (Autoimmun/inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants) beschreibt ein Spektrum klinischer Zustände, die ähnliche Anzeichen und Symptome aufweisen, einschließlich somatoformer und dysautonomischer Phänomene nach der Impfung (Palmieri et al. 2017). In Bezug auf den HPV-Impfstoff wurde geschätzt, dass die Rate des ASIA-Syndroms 3,6 Fälle pro 100.000 Dosen Anti-HPV-Impfstoff beträgt (95% -KI 3,4-3,7). Die häufigsten klinischen Manifestationen sind Pyrexie (58%), Myalgie (27%) und Arthralgie oder Arthritis (19%).

Es wäre nicht das erste Mal, dass Adjuvantien in einem Impfstoff eine Nebenwirkung hervorrufen. Die Verwendung von AS03 als Adjuvans im Pandemix-Impfstoff gegen das Influenzavirus war mit der Entwicklung einer autoimmunen Narkolepsie verbunden.

Eine aktuelle Studie zeigt jedoch, dass Aluminium, das im Adjuvans vorhanden ist, keine Rolle bei der zellulären Überempfindlichkeit spielt (Poddighe et al. 2017). Auf der anderen Seite eine Überprüfung der Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen Frauen, die den bivalenten Impfstoff erhielten, mit denen verglichen wurden. diejenigen, die das Aluminium-Placebo erhielten, zeigten einen Anstieg der Todesfälle in der geimpften Gruppe. Dieses Ergebnis warnt vor einer projizierten größeren systemischen Nebenwirkungen mit dem nicht-valenten Impfstoff. Darüber hinaus gibt es auch einen Bericht über autoimmune Thrombozytopenie mit Antiphospholipid-Antikörpern nach HPV-Impfung (Bizjak et al. 2016).

Ebenso wichtig ist, dass das Fehlen von Symptomen das Vorhandensein eines entzündlichen Phänomens nicht ausschließt, wobei Epipharingitis bei allen Frauen gefunden wird, die nach der HPV-Impfung in Japan untersucht wurden (Hotta et al. 2017). Dieses Phänomen ist schwerwiegender, wenn der Patient eine Prädisposition für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie Lupus hat (Soldevilla et al. 2012) (Abb. 2). Ein weiteres nach der HPV-Impfung gemeldetes Syndrom wird als multiples evaneszentes Weißpunktsyndrom bezeichnet, eine seltene Retinopathie unbekannter Herkunft (Ogino et al. 2014). Die günstige Reaktion auf eine immunsuppressive Therapie deutet auf ein Autoimmunphänomen oder zumindest auf ein Ungleichgewicht der Immunfunktion hin (Abb. 2).

Unterschiede in der Reaktion auf Adjuvantien. Um das Hindernis der geringen Immunogenität eines Antigens zu überwinden, verwenden proteinbasierte Impfstoffe häufig Adjuvantien, um ein angemessenes Schutzniveau zu erreichen. Bei Personen mit einer gewissen Prädisposition für die Entwicklung von Autoimmunität kann die übermäßige Immunantwort Autoimmunphänomene auslösen.

Diese Evidenz rechtfertigt die Forderung in Ländern wie Kolumbien nach der Identifizierung prädiktiver Marker zur Entwicklung von Autoimmunerkrankungen in der Bevölkerung, die gegen HPV geimpft werden soll.

Zusammenfassend – Abgesehen von kulturellen und religiösen Barrieren müssen die nachteiligen Auswirkungen von HPV-Impfstoffen neu bewertet werden, da die ersten klinischen Studien der ersten Impfstoffe in verschiedenen Populationen als Frauen in Lateinamerika oder Japan getestet wurden. Die Rolle des immunogenetischen Hintergrunds des Wirts bei der HPV-Infektion und die Erkennung von HPV-Antigenen (Cervantes 2011) sind wichtig und werden seit Jahrzehnten untersucht. Der Vorteil von Impfstoffen besteht zweifellos darin, die Inzidenz von Infektionskrankheiten zu verringern und im Fall von HPV die Entwicklung persistierender Infektionen zu verhindern, die zu Gebärmutterhalskrebs führen. Trotzdem müssen die Nebenwirkungen genau überwacht und unvoreingenommen gemeldet werden, um sicherzustellen, dass der Nutzen die Risiken überwiegt.