Diskussion

In diesem Artikel stellen wir beschreibende Daten zu Schwangerschaftsergebnissen von Duloxetin-exponierten Schwangerschaften bereit, die in den Datenbanken LSS und AERS erfasst wurden. Die Häufigkeit abnormaler Ergebnisse, die in prospektiv identifizierten Duloxetin-Schwangerschaftsfällen berichtet wurden, die im LSS erfasst wurden, stimmt im Allgemeinen mit den historischen Kontrollraten in der Allgemeinbevölkerung überein. Spontanaborte wurden in 18% der Schwangerschaftsfälle berichtet; In der allgemeinen US-Bevölkerung beträgt die Prävalenz von Spontanaborten 12% -15% 7. Schwangerschaften, die zu einem Frühgeborenen, einer angeborenen Anomalie, einer Eileiterschwangerschaft oder einer Totgeburt / einem intrauterinen Tod führten, traten in der vorliegenden Analyse bei 8%, 3%, 1% und 1% gegenüber auf 12% 8, 3% 9, 2% 10, 11, 0.6% 12 in der allgemeinen Bevölkerung. Es ist anerkannt, dass solche Vergleiche mit Bevölkerungsraten Einschränkungen haben. Dazu gehört eine Tendenz zur Meldung abnormaler im Vergleich zu normalen Ergebnissen, bei denen Ergebnisse als potenzielle Sicherheitssignale gemeldet werden. Es gibt auch eine höhere Prävalenz von Risikofaktoren für abnormale Schwangerschaftsergebnisse, einschließlich Rauchen und Alkoholkonsum, bei depressiven Personen als in der Allgemeinbevölkerung.

Wir haben versucht, Patientenmerkmale zu identifizieren, die mit einem erhöhten Risiko für abnormale Schwangerschaftsergebnisse bei Patienten, die Duloxetin erhielten, verbunden waren. Wie in Tabelle 3,3 gezeigt, hatten mehr Patienten mit abnormalen Schwangerschaftsergebnissen eine Vorgeschichte von Begleitmedikamenten mit positivem Nachweis des menschlichen fetalen Risikos (Schwangerschaftskategorie D oder X, wie von der FDA klassifiziert). In unserer Analyse umfassten diese Medikamente Benzodiazepine, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Antikonvulsiva sowie Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) -Hemmer und andere Klasse-D-Medikamente. Es wurde erwogen, eine Analyse der Ergebnisse auf der Grundlage des Zeitpunkts der Duloxetin-Exposition innerhalb des Gestationszeitraums durchzuführen. Anders als in den Fällen von Alter und Begleiterkrankung bestand die Datenerhebungsmethode jedoch darin, fehlende Werte zuzurechnen und diese Expositionen allen drei Trimestern zuzuordnen, wenn Informationen zum Expositionstrimester fehlten. Diese Daten sind daher unzuverlässig für die Beurteilung eines Zusammenhangs zwischen dem Zeitpunkt der Duloxetin-Exposition und den Ergebnissen der Schwangerschaft.Die Disproportionalitätsanalyse von AERS-Daten als Signaldetektionsmethode, wie sie hier eingesetzt wird, ist weit verbreitet 13, 14. Die Ergebnisse der Analyse der AERS-Daten zeigten keine offensichtliche Unverhältnismäßigkeit bei abnormalen Schwangerschaftsergebnissen bei Patienten, die mit Duloxetin im Vergleich zu allen anderen Arzneimitteln oder ausgewählten Antidepressiva behandelt wurden.

Ein Großteil der vorhandenen veröffentlichten Literatur zur Sicherheit von Antidepressiva in der Schwangerschaft konzentriert sich auf epidemiologische Studienergebnisse. Das Thema wurde von Yonkers et al überprüft 15. Kurz gesagt, während diese Studien ein wesentliches Instrument zur Verbesserung unseres Verständnisses der Sicherheit von Antidepressiva waren, werden ihre Grenzen anerkannt; Die Studien beruhen auf klinischen Berichten oder Selbstberichten, es mangelt häufig an Informationen zur Diagnose von Depressionen und zur Anwendung von Antidepressiva, und in einigen Fällen fehlt die Kontrolle über Störfaktoren. Während die Ergebnisse einiger Studien einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Antidepressiva und nachteiligen Geburtsergebnissen wie Fehlgeburten, Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburten, angeborenen Anomalien (insbesondere Herzfehlern), pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen und nachteiligen Auswirkungen auf das neonatale Neuroverhalten nahelegen, haben andere Studien keine solchen Zusammenhänge gefunden. Unter Berücksichtigung aller bisher veröffentlichten Ergebnisse wurde kein kausaler Zusammenhang zwischen der Anwendung von Antidepressiva und unerwünschten Schwangerschaftsergebnissen hergestellt.Wichtig ist, dass potenzielle Risiken der Behandlung gegen die Risiken einer unbehandelten Depression (d. H. Nutzen der Behandlung) für Mutter, Fötus, Neugeborenes und Säugling abgewogen werden sollten. Die Literatur zu diesem Thema ist heterogen und unterliegt ähnlichen Einschränkungen wie oben beschrieben. Das Absetzen von Antidepressiva kann das Risiko einer neuen oder sich verschlechternden Episode einer schweren depressiven Störung bei Schwangeren erhöhen 16, obwohl dies nicht in allen Studien gefunden wurde 17; ein Absetzen der Behandlung mit Antidepressiva kann wiederum die Exposition gegenüber Risikofaktoren für nachteilige Schwangerschaftsergebnisse erhöhen (unzureichende Ernährung, erhöhte Exposition gegenüber zusätzlichen Medikamenten und erhöhter Alkohol- und Tabakkonsum bei der Mutter). In einigen Studien wurde eine unbehandelte mütterliche Depression mit nachteiligen Schwangerschaftsergebnissen in Verbindung gebracht, einschließlich Fehlgeburten, Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht und Frühgeburten (überprüft von Yonkers et al 15). Es wurde auch dokumentiert, dass Depressionen bei Müttern die emotionale Entwicklung eines Kindes negativ beeinflussen. Neugeborene von Frauen mit unbehandelter Depression während der Schwangerschaft weinen mehr und sind schwieriger zu trösten 18. Kinder von Müttern mit Depressionen haben schlechte Anpassungsfähigkeiten, sind dem Risiko emotionaler und Verhaltensprobleme ausgesetzt und neigen anfälliger für Selbstmordgedanken und -verhalten 19, 20.

Es gibt einige Einschränkungen für die in diesem Artikel verwendeten Datenbanken. In Fällen, die nicht in der klinischen Studie erfasst wurden, sind Details zu einer Schwangerschaft oder zu Schwangerschaftsergebnissen, die bei der Beurteilung einer möglichen Assoziation mit einem verdächtigen Medikament (z. B. potenziellen Störfaktoren) hilfreich sein könnten, häufig unvollständig. Obwohl es wahrscheinlich ist, dass die Mehrheit der schwangeren Frauen, die Duloxetin einnehmen, dies zur Behandlung einer depressiven Störung tun, kann dies nicht bestätigt werden; Duloxetin hat neben der Behandlung einer schweren depressiven Störung auch andere zugelassene Anwendungen, einschließlich der Behandlung von diabetischen peripheren neuropathischen Schmerzen und Fibromyalgie, und kann auch off-label angewendet werden; Diese einzelnen Krankheiten sind wahrscheinlich mit einem unterschiedlichen Risiko für eine abnormale Schwangerschaft verbunden, das in dieser Studie nicht behandelt werden kann. Die Berechnung der Inzidenz abnormaler Schwangerschaftsergebnisse ist problematisch, selbst für prospektiv identifizierte Fälle, mit einer anerkannten Tendenz zur Meldung abnormaler Ergebnisse gegenüber normalen Ergebnissen. Eine weitere Verzerrung besteht darin, dass bei Frauen mit Depressionen mehr diagnostische Tests durchgeführt werden, so dass ein erhöhtes Potenzial für die Erkennung von Anomalien besteht, die bei Frauen, die nicht depressiv sind, nicht unbedingt festgestellt werden müssen21. Weitere Faktoren können beeinflussen, ob ein AE gemeldet wird und damit die berechnete Inzidenz des Ereignisses (z., wie lange das Produkt auf dem Markt verfügbar war, Werbung rund um die spezifische AE). Im Falle der AERS-Datenbank bestehen Herausforderungen bei der Bestimmung des Zeitpunkts, zu dem eine Exposition aufgetreten ist, in Bezug auf den Zeitpunkt, zu dem eine AE beobachtet und gemeldet wurde, und daher ist die Identifizierung prospektiver versus retrospektiver Fälle nicht möglich.

Trotz dieser Einschränkungen, die ihre Verwendung bei der Bestimmung der Kausalität oder der Inzidenz eines Ereignisses einschränken, haben Überwachungsdaten nach dem Inverkehrbringen Stärken gegenüber denen aus klinischen Studien. Sie stammen eher aus einem naturalistischen Umfeld als aus der kontrollierten Umgebung einer klinischen Studie, und die Anzahl der Patienten, die nach der Vermarktung einem Arzneimittel ausgesetzt sind, kann im Vergleich zu klinischen Studien erheblich sein, insbesondere in Situationen, in denen Arzneimittel seit einiger Zeit vermarktet werden.Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die bisher verfügbaren Informationen aus diesen beiden Datenquellen darauf hindeuten, dass die Häufigkeit abnormaler Ergebnisse, die bei Duloxetin-Schwangerschaften berichtet wurden, im Allgemeinen mit den historischen Kontrollraten in der Allgemeinbevölkerung übereinstimmt. Es ist anerkannt, dass die Zahlen gering sind, und die Überwachung der Sicherheit von Duloxetin in der Schwangerschaft wird fortgesetzt. Da die Daten weiter zunehmen, wird unser Verständnis der Sicherheit der Anwendung von Duloxetin in der Schwangerschaft zunehmen. Berichte von Patienten und Gesundheitsdienstleistern an Hersteller und an die FDA über MedWatch 22 sind für die weitere Datenerfassung wertvoll. Informationen über die Anwendung von Arzneimitteln in der Schwangerschaft können auch über Schwangerschaftsregister gemeldet werden, einschließlich des Cymbalta-Schwangerschaftsregisters 23, das dazu dient, prospektive Daten über potenzielle Risiken einer Duloxetin-Exposition während der Schwangerschaft zu sammeln. Wie bei allen Medikamenten sollte Duloxetin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.